第五届单细胞与空间组学论坛
近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员、复旦大学附属中山医院高强教授、上海交通大学医学院附属新华医院龚伟教授团队在国际知名期刊期刊《Cancer Cell》发表一项重磅研究：通过整合多组学数据，首次系统性构建了胆囊癌（GBC）的蛋白基因组学图谱，为这一恶性程度高、预后差的肿瘤提供了新的分子分型框架和潜在治疗策略。
多组学整合揭示胆囊癌分子特征
研究基于195例多中心胆囊癌样本，结合全外显子组、转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组数据，全面解析了GBC的突变背景、信号通路活性和肿瘤免疫微环境特征。研究团队进一步提出了与患者预后密切相关的多组学分型（MO分型），将GBC分为四个亚型（MO1-MO4），各亚型在分子机制和治疗敏感性上呈现显著差异。这一分型框架为GBC的精准治疗提供了重要依据。
关键临床病理特征的分子机制突破
胆囊癌的重要临床病理特征的多组学解析
研究针对胆囊癌中三个关键临床问题进行了深入探索：
ERBB家族异常机制：发现ERBB2扩增和ERBB3突变虽常见，但其下游经典通路（如PI3K/AKT）未显著激活，提示肿瘤可能依赖非经典信号通路维持恶性表型。
肝侵犯的驱动因素：肝转移灶中代谢相关蛋白（如ACAT1、PHGDH）上调，且免疫活性下降，实验验证这些分子与肿瘤侵袭性密切相关。
神经内分泌型GBC（NE-GBC）的特异性：NE-GBC表现出更高的基因组不稳定性，并发现转录因子MEIS1可能驱动其神经内分泌分化，为这一罕见亚型的靶向干预提供新线索。
免疫微环境分型与治疗策略创新
胆囊癌的免疫微环境分型
研究通过蛋白组数据将GBC的肿瘤免疫微环境（TIME）分为四类，其中免疫激活型（Subtype B）富含CD8+T细胞和NK细胞，预后较好；而其他亚型则呈现免疫抑制特征。团队进一步将TIME分型与MO分型关联，提出了分层治疗假说：
MO1型：建议化疗联合免疫调节策略；
MO2型：适合RTK抑制剂靶向治疗；
MO3型：需针对代谢通路或MYC信号干预；
MO4型：可能从ERBB2靶向药联合免疫检查点抑制剂中获益。
通过患者来源类器官（PDO）药敏实验，该分型框架的治疗预测价值得到初步验证。
胆囊癌的整合多组学分型、疗法假说与类器官验证
研究意义与未来展望
该研究是樊嘉院士领衔在肝胆肿瘤领域的第三项系统性工作。此前，团队已先后报道了乙肝相关肝细胞癌和肝内胆管癌的蛋白基因组学图谱。本次GBC研究在延续“多中心大队列+多组学整合”基础设计的同时，将突变、拷贝数改变、转录组、蛋白组与磷酸化蛋白组信息共同用于分型构建，并与免疫微环境分型贯通。此次GBC研究进一步完善了肝胆肿瘤的分子图谱体系，推动了从基础研究到临床转化应用的闭环探索。
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00548-3
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