免疫检查点抑制剂为晚期黑色素瘤治疗带来重要突破，但临床上面临着双重挑战：约 40% 的患者存在原发性或获得性耐药，而全身性给药又常伴随肝炎、肾炎甚至自身免疫性糖尿病等广泛免疫相关不良反应。因此，开发能够精准靶向肿瘤局部、并能协同调控免疫微环境的创新策略，成为领域内迫切的需求 。
近日，哥伦比亚大学生物医学工程系程柯教授团队在Nature Biotechnology上发表了 文章Engineering bispecific exosome activators of T cells to target immune checkpoint inhibitor-resistant metastatic melanoma， 团队成功构建了一种名为BEAT的双特异性工程化外泌体平台，通过创新的载体制备与吸入式给药途径，为肺转移性黑色素瘤提供了一种高效、低毒的治疗新方案。
该研究的起点源于对临床耐药机制的深入洞察。通过对公开转录组数据的挖掘，团队发现 Wnt 信号通路的关键配体 Wnt7b 及其受体 FZD8 在免疫治疗无效的患者中显著上调，提示该通路是介导免疫逃逸的重要旁路。基于此，研究团队设计出“双管齐下”的干预思路：一方面利用信号缺陷型PD-1阻断经典的PD-1/PD-L1“刹车”信号；另一方面，通过展示FZD8的关键结构域，竞争性结合并“中和”肿瘤微环境中的Wnt7b，从而抑制其激活的免疫抑制性β-catenin信号。
为实现这一构想，团队在载体工程上取得了关键突破。他们系统筛选了多种外泌体膜蛋白分选信号，最终确定基于 Alix 蛋白的展示策略能最高效、稳定地将目标蛋白锚定在外泌体表面，并首次实现了PD-1与FZD8结构域以接近1:1的比例共表达，形成了功能完备的双特异性纳米颗粒。
更巧妙的在于其递送策略。研究摒弃了传统的静脉注射，转而采用吸入给药。药代动力学研究证实，吸入后 BEAT 外泌体可特异性地富集于肺部，并长时间滞留于肿瘤区域，而在肝、肾等主要代谢器官分布极低，从源头上规避了全身免疫毒性风险 。
在多种小鼠模型上， BEAT 均显示出卓越疗效。在模拟临床耐药场景的复杂模型中 —— 利用人源化免疫系统小鼠接种对帕博利珠单抗原发耐药的病人来源肿瘤，吸入 BEAT 实现了令人瞩目的肿瘤完全消退或显著抑制，效果远优于临床常用的抗体药物。至关重要的是，全面的安全性评估显示，接受吸入治疗的小鼠未出现肝肾功能损伤或血糖代谢异常，印证了局部精准治疗的巨大安全性优势 。
图 双特异性外泌体平台 BEAT 工作模式图
综上所述，程柯团队此项工作不仅成功研发了一个有前景的抗肿瘤候选策略，更展示了一个从临床问题出发，到靶点解析、纳米载体理性设计、再到创新给药方式应用的完整研发范式。 BEAT 平台的成功，彰显了工程化外泌体作为多功能生物载体的巨大潜力，为克服实体瘤免疫治疗耐药难题开辟了一条富有前景的新途径，也为其他肺部相关疾病的靶向治疗带来了重要启示 。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02890-8
制版人： 十一
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