照镜子时，你看到的是一个完整的自己。但在微观层面，你的身体其实早已分裂成了无数个陌生的版本。
这可不是科幻片的脑洞。根据此前一篇《Nature》子刊的[1]报道，在衰老过程中，我们的干细胞会在成千上万次分裂中“手滑”出错，这些错误的源头一旦产生，就会被复制到无数血液细胞中，像一块块不规则的补丁，把我们的身体拼成了一幅杂乱的“马赛克”画像。
但这幅画像的可怕程度，可能远超所有人的想象。最近，发表在《Nature》正刊上的一项涵盖90多万人的研究数据表明[2]：还有一种长期被现有技术忽略、藏得更深的马赛克形式——随着衰老，你的基因组正在物理层面上失控变长。
被敲击了无数次的回车键
DNA重复序列扩增，通俗来讲就是你基因组里本身就有一些短的、重复的片段（比如CAGCAG……），本来只用输入三次CAG，但随着衰老，你的血液细胞仿佛在那一刻睡着了，手指压在键盘上没松开，打出了几百个“CAG”。
图注：真实的马赛克细胞如何从背景噪音中脱颖而出——这些多出来的片段是实实在在长在你的细胞里
这并不能简单把锅甩给“基因突变”，它更像是基因结构在物理层面上的延伸。而且，这种注水池现象在人群中十分普遍，也就是说，当你老去的时候，你的基因组还在血液中不断地进行自我复制和加长。
万幸的是（？），这种现象并没有在全基因组无差别泛滥，它会抓着少数几个特定的基因薅——转录因子TCF4（负责神经和免疫的关键基因） 就是那个被薅得最惨的
在年轻人的血液中，TCF4基因的重复序列通常短小稳定；可一旦跨过50岁门槛，血液细胞里携带的“超长版”TCF4比例就开始直线飙升。就好比原本只写三遍的东西，却因衰老在身体中的某个环节中自动循环了三十遍、三百遍，把整个基因序列给撑得大大的。
图注： TCF4 基因的扩增比例在 50 岁后（深绿色三角形）直线飙升，远超其他基因（左）；每一个向右延伸的黑点，都代表一个被物理“撑大”的基因片段，例如原本短小的序列在某些人的血液细胞中被错误复制了数百次（横坐标甚至达到 900）（右）
但这不仅是变长那么简单。这种复读机式的错误，像极了一种致命遗传病的微缩版——亨廷顿舞蹈症。这种病的病根，就是因为某个特定基因的CAG重复序列发疯似地变长，才导致了严重的神经退行性病变[3]。
罕见病，众生相
但这次不同了：现在“加长”并不是极少数倒霉蛋的专利，而是全人类共有的衰老特征，区别只在于，你的基因变长速度是像蜗牛爬，还是像跑车飙。
问题来了，既然这套“加长机制”在某些疾病里如此致命，为什么在我们变老的过程中，身体却没有阻止它？
这就要提到那个令人大跌眼镜的真相了。通过全基因组关联分析（GWAS）顺藤摸瓜，科学家们找到了出问题的元凶，但赫然在列的名字——MSH3、FAN1、PMS2……竟全都是DNA错配修复蛋白？导致基因序列变长的“内鬼”，是自己人？
图注： TCF4 （正常衰老，上半部分）与 HTT（亨廷顿病下半部分）体细胞扩增的遗传结构对比，图中高耸的信号峰表明，MSH3、FAN1 和 PMS2 等 DNA 修复基因在上下两图中均表现出极强的关联信号
这听起来很反直觉，但事实确实如此。因为DNA里的这种重复序列（STRs）结构非常特殊，滑溜溜的，在复制时很容易像拉链没拉好一样，鼓出一个小环。
正常的修复逻辑应该是把这个多余的小环切掉，但在处理这种特殊结构时，以 MSH3 为首的修复蛋白组合似乎出现了误判。它们的一通操作不仅没把小环切掉，反而错误地把这一段多出来的序列当成了正常结构给保护了起来。于是……每一次错误的修复，实际上都变成了一次物理上的加长。
更要命的是，这种“越修越长”的Bug，在每个人体内的严重程度是天差地别的。
如果你运气好，遗传到了一个比较“佛系的”MSH3基因变体，你的DNA扩增速度就会很慢，体细胞突变积累得也少；反之则会导致你的扩增速率比普通人快出4倍之多。每一次修复系统的瞎忙活，都在微观层面拉开了人与人的差距，这也就是为什么同样是衰老，有人是被岁月轻抚，有人却像是被按了快进键。
图注：每一条线代表携带不同遗传风险（修复蛋白变体）的人群。随着年龄增长，携带“激进型”基因变体的人（深蓝色线），其体内的基因扩增速度远远甩开了携带“佛系型”变体的人（浅蓝色线）
但这绝不仅是一串数字而已。这种基因内部的物理延伸，最后都会“玩真的”，它们会突破细胞的界限，以一种极其具象、甚至惨烈的方式折射到我们身上。
变长的序列，器官的慢性毒药
在本文提到的18个基因位点中，TCF4其实是个“雷声大雨点小”的角色，它的变长虽然看着吓人，但目前来看，更多是充当了衰老时钟的角色，只记录你身体的混乱程度。但这位就不一样了——GLS 基因（负责细胞代谢），这货可是实打实的“炸弹”
研究结果表明，当 GLS 基因里的 CAG 重复序列扩增超过一定的阈值（大概是45次以上），它就不再是无害的马赛克，而是直接变成了攻击器官的毒源：血液里携带“超长版”GLS基因的人，患上慢性肾病5期（尿毒症边缘）的风险增加14倍，患肝脏疾病的风险增加了3倍
图注：携带“超长版” GLS 基因的人群，患各类肝肾疾病的风险明显增加。其中患慢性肾脏病 5 期（即尿毒症边缘）的风险更是高达 14 倍（最下方红条所示）
对此，科学家的解释非常直接：并不是因为 GLS 基因失去了原有的功能，而是它产生了一种额外的生化毒性，这些过度扩增的基因片段被转录为 RNA 后，无法被正常处理，而是在细胞核内异常堆积，把细胞里原本用来维持正常功能的蛋白黏住，造成其功能丧失。
这意味着这种毒性积累并不是在老年的某一天突然爆发的，而是一场漫长且隐秘的侵蚀，那些携带超长 GLS 基因的人，早在肾脏彻底衰竭之前，其血液里的谷氨酰转肽酶和胱抑素 C水平就已明显升高（前者表明肝胆损伤，后者是评估肾功能受损的敏感指标）。
图注：随着 GLS 基因长度增加（横坐标向右），受试者体内的肝肾损伤标志物（GGT 和 Cystatin C）水平呈现出明显的上升趋势
这也为临床上许多“原因不明”的器官早衰提供了一个新的遗传学解释：
在现实中，确实存在一部分人群，他们既没有糖尿病、高血压等明确诱因，但肾脏等器官却比同龄人衰老得快得多。现在的答案很可能是他们的器官细胞常年浸泡在基因扩增产生的“RNA 毒性环境”中，长期处于亚健康的高负荷状态。
时光派点评
回顾本文，不难发现，衰老已经慢慢变成了一个可以被具象化实体过程： GGT 升高、Cystatin C 异常以及基因序列变长等等。
虽然我们目前还无法通过吃药把变长的基因缩回去，但至少有了监测它的方法。在那些不可逆的器官损伤发生之前，血液指标的微小波动和基因测序的结果，就是身体发出的最明确的求救信号。
参考文献
[1] Kapadia, C. D., & Goodell, M. A. (2024). Tissue mosaicism following stem cell aging: blood as an exemplar. Nature aging, 4(3), 295–308. https://doi.org/10.1038/s43587-024-00589-0
[2]Hujoel, M. L. A., Handsaker, R. E., Tang, D., Kamitaki, N., Mukamel, R. E., Rubinacci, S., Palamara, P. F., McCarroll, S. A., & Loh, P. R. (2026). Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants.Nature, 10.1038/s41586-025-09886-z. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09886-z
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-018-05174-1
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