Nature︱破译千人基因组——乳腺癌的时空密码与临床新地图|her2|乳腺癌|免疫性疾病|特异性|癌症|肿瘤

撰文 |咸姐

乳腺癌是全球范围内严峻的公共卫生挑战，其分子与临床异质性极为显著。尽管过去几十年间，针对基因组驱动因素的研究推动了靶向治疗与免疫治疗等疗法的进步，但乳腺癌的复发与转移仍十分常见，亟需从更深入的生物学层面理解其发生发展机制。传统测序方法主要关注已知癌症基因的个别突变，往往遗漏目标区域外的重要信息，如基因组重排、拷贝数变异和突变特征等模式化标志。全基因组测序（WGS）作为一种全面、无偏倚的技术，能够捕捉癌症基因组中的所有改变，为系统解析乳腺癌的遗传复杂性、发现新的驱动事件及潜在生物标志物提供了关键手段。然而，以往的大规模癌症基因组研究常因临床信息整合不足，限制了其发现的临床转化价值【1,2】。

近日，来自韩国成均馆大学的Yeon Hee Park团队在Nature上在线发表题为Whole-genome landscapes of 1,364 breast cancers的文章，对来自韩国队列的1,364例具有详尽临床注释的乳腺癌样本进行了WGS分析，并整合了大部分病例的转录组数据，系统描绘了乳腺癌的完整基因组图谱，深入探索基因组特征与临床结局的关联，从而推动了精准肿瘤学的发展，为个体化治疗策略的制定提供了基因组学依据。更重要的是，这项被称为CUBRICS的研究是目前已知规模最大的同类研究之一，该队列患者的中位年龄较轻（44岁），雌激素受体阳性/管腔A亚型的比例低于西方国家患者，为研究亚洲人群乳腺癌的独特特征提供了宝贵资源。

本研究首先系统描绘了乳腺癌的体细胞突变全景（图1）。从1,364个样本中，共识别出超过1090万个体细胞突变，包括单核苷酸变异（S NV ）、小片段插入缺失以及结构变异。值得注意的是，肿瘤突变负荷（T MB ）在不同分子亚型中存在显著差异，基底样亚型的TMB中位数最高，这与既往认知相符。通过整合七种驱动基因识别算法，研究者不仅确认了

TP53、PIK3CA、GATA3

等经典驱动基因，更发现了4个新型驱动基因：BCL11B、RREB1、RAF1SPECC1。这些新发现的基因在染色质重塑、信号传导等方面扮演重要角色，其突变频率显著高于随机预期，为乳腺癌的发病机制研究开辟了新方向。一个关键的发现是， TP53突变与基因组不稳定性和更高的瘤内异质性密切相关。携带TP53突变的肿瘤，尤其是基底样亚型，展现出更高的多倍体水平、更强的同源重组缺陷特征以及更高的突变等位基因肿瘤异质性（ MATH ）评分。更重要的是，研究建立了瘤内异质性与患者预后的直接联系：更高的MATH评分与更差的总生存期显著相关。这意味着，利用全基因组测序定量评估肿瘤内部的遗传复杂性，可以作为一个强有力的独立预后指标，帮助识别高风险患者，这一结论在外部METABRIC队列中得到了验证。

图1

随后，研究团队进行了全面的突变特征分析，识别出包括单碱基替换、插入缺失和结构变异在内的多种特征图谱。其中，与同源重组缺陷（ HRD）相关的突变特征（如SBS3、SBS8）具有极高的临床价值，因为它们可以作为预测PARP抑制剂疗效的潜在生物标志物。通过整合多维特征，研究构建了一个综合HRD评分，在队列中成功鉴定出23.1%（315例）的患者为HRD状态。虽然HRD在基底样乳腺癌中高度富集（72.2%），但在其他亚型中也广泛存在。在89例接受了蒽环-环磷酰胺辅助化疗的三阴性乳腺癌（T NBC ）患者亚组中，HRD患者展现出显著更优的无病生存期。这一发现超越了以往基于靶向Panel的检测效能，凸显了全基因组测序在精准识别能从特定治疗（如 PARP抑制剂或特定化疗方案）中获益人群方面的巨大潜力。此外，研究深入探讨了 APOBEC 相关突变特征，发现在东亚人群中，APOBEC3A/3B基因的种系缺失频率远高于欧洲人群。虽然这种缺失本身并未显著增加乳腺癌的患病风险，但携带该缺失的患者，其肿瘤中APOBEC相关的突变负担显著更高，提示该缺失通过影响APOBEC酶的活性，参与了肿瘤的突变过程塑造。

结构变异是导致基因扩增、删除或重排的重要机制。本研究发现，大多数结构变异是局部的染色体内事件，但远距离的染色体内或染色体间重排也占相当比例。研究人员观察到一些复发的、具有潜在功能意义的重排事件。例如，15例患者携带了染色体8号和11号之间的易位，导致CCND1与ZNF703/FGFR1基因靠近，这种重排可能通过改变基因的调控环境来驱动肿瘤，并与特定信号通路（如TNF、TGF-β）的上调相关。同时，研究还发现，涉及 ERBB2（编码HER2蛋白）位点的结构变异会“劫持”乳腺癌特异性的超级增强子，将其易位至ERBB2基因附近，从而异常激活其表达。这种增强子劫持机制为解释一部分不依赖基因拷贝数扩增的HER2高表达肿瘤提供了新见解。尽管在乳腺癌中，功能性融合基因被认为相对罕见，但本研究仍然发现了多组复发性的融合事件。例如，在管腔型乳腺癌中的CCDC170-ESR1融合与内分泌治疗耐药和转移相关，而在基底样乳腺癌中的BCL2L14-ETV6融合则与侵袭性增强和紫杉醇耐药有关。这些融合事件大多在肿瘤发生早期就已存在（克隆性或近克隆性），暗示它们在肿瘤启动中扮演了驱动角色。

局灶性扩增，增加短片段 DNA的拷贝数（通常高达3 Mb的大小，与侧翼区域相比拷贝数增加大于3），是许多人类癌症的一个突出特征。本研究确定了几个关键癌基因的热点扩增区域，包括 ERBB2、CCND1、ZNF703和FGFR1。超过40%的这些扩增是通过染色体外DNA（ecDNA）这种特殊形式实现的。ecDNA与不良预后相关，但其本身在本研究中并非预测治疗反应的关键。研究人员深入挖掘了 ERBB2扩增对新辅助治疗疗效的预测价值。在75例接受TCHP方案（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）新辅助治疗的HER2阳性患者中，虽然HER2免疫组化3+是预测病理完全缓解（pCR）的敏感指标，但ERBB2的绝对拷贝数（≥33）展现了更高的精确度和特异性。此外，在pCR患者中，还显著富集了染色体碎裂（Chromothripsis）事件。将拷贝数和染色体碎裂加入评估模型，能更精准地预测患者对TCHP方案的反应。

除了局灶性扩增，长片段扩增（通常大于 1Mb ，通常是染色体或臂水平的改变），在乳腺癌中也很常见。通过创新性的“分子时间”分析技术，研究人员推断了长片段拷贝数变异在肿瘤进化史中发生的时间顺序。惊人的发现，许多关键的、复发的长片段扩增事件，在肿瘤被诊断出来的几十年前就已经获得，可能早在青春期就已发生。这提示乳腺癌的完全恶性转化是一个长达数十年的漫长过程，基因组不稳定性的种子在生命早期就已埋下。而 HRD肿瘤倾向于在晚期加速获得拷贝数变异。更引人深思的是，研究追踪了一例携带 BRCA1 种系突变的HRD患者，其在接受PARP抑制剂他拉唑帕利治疗后产生耐药。耐药后肿瘤的基因组分析显示，一个体细胞突变“修复”了种系的BRCA1移码突变，使肿瘤从HRD状态逆转为同源重组修复功能正常（HRP）状态，从而逃避了药物打击，提示了肿瘤如何在治疗压力下进化出耐药机制。

最后，研究人员通过整合基因组特征和临床记录，探究了全基因组结果的潜在效用，验证了多个WGS衍生标志物的预测价值。在 HER2阳性一线治疗中，高MATH评分预示更差结局；而在雌激素受体阳性乳腺癌的一线 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中，HRD状态竟与更短的无进展生存期相关——这与HRD在化疗中的积极作用形成有趣对比，凸显了生物标志物的“情境特异性”。同时，高T MB 和 PTEN突变也提示更差的治疗结局。

综上所述，本研究不仅绘制了乳腺癌最精细的基因组图谱，更通过将基因组特征与临床结局深度关联，架起了从基础发现到临床应用的桥梁。它揭示了一个核心事实：乳腺癌的发展是个历时数十年的演化过程，其间积累的基因组改变共同决定了肿瘤的生物学行为和治疗反应。虽然将WGS常规应用于临床仍需克服诸多挑战，但这项研究无疑为真正实现乳腺癌的个性化精准治疗奠定了坚实的基因组学基础——让我们离“为每个患者解码其独特癌症密码”的愿景更近了一步。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09812-3

制版人：十一

参考文献

1. Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S. & Jemal, A. Cancer statistics, 2023.CA Cancer J. Clin.73, 17–48 (2023).

2. Nik-Zainal, S. et al. Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences.Nature534, 47–54 (2016).

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（*排名不分先后）