1946年8月，王光美乘坐一架小型飞机奔赴延安，从此王光美的命运发生了改变。在延安的枣园，王光美和刘少奇有了更多的交往，两人在1948年结婚了，婚后王光美给刘少奇当秘书，成为了“贤内助”。
当时由于操劳过度，刘少奇的身体状况不好，当时他瘦得只有96斤，而且还患有胃病，王光美处处照顾刘少奇，无论是工作中还是生活中，王光美都把刘少奇照顾得很好，帮助他逐渐恢复了健康。
在新中国建立之后，王光美还协助刘少奇从事外交工作，在国内外享有良好的声誉。1962年9月，王光美刘少奇迎接到访中国的印尼总统夫妇，第二王光美与总统夫妇的合影就被刊发在头版头条。
没想到江青看见王光美大放光彩，还被称为“第一夫人”，对其心生嫉妒，在江青看来自己才是真正的“第一夫人”。为了能压过王光美一头，江青说服毛主席，以夫人的身份出席了招待印尼总统夫妇的晚宴。
江青如愿与印尼总统夫妇合影，该合影在第二天被刊发，这是江青第一次以夫人的身份登上报纸。不过后来随着王光美陪同刘少奇出访缅甸、巴基斯坦和印尼等国，使得王光美在国际上享有声誉，这是江青如何也比不了的。
由此造成了江青和王光美之间的巨大落差，尤其是王光美精通英语，访问期间可以不用翻译，这是江青如何也比不了的。不过在1966年之后，江青在政治地位得到提升，而王光美和刘少奇则遭受了前所未有的打击。
1967年1月6日，王光美被骗到了医院给抓了起来，还成立了专案组。为了给王光美扣上罪名，江青可以说是无所不用其极。同年7月15日，王光美在辅仁大学的同学袁绍英和丈夫杨承祚被抓起来。
原来袁绍英的亲弟弟袁绍文在美国工作，从事航空方面的研究，专案组在没有证据的情况下把袁绍文定性为“美国特务”，如此一来袁绍英夫妇自然也是特务，与袁绍英相熟的王光美自然也是特务。
王光美常去袁绍英家，在专案组看来王光美是去交换情报，就这样王光美被“联想”成为了“美国特务”。在“九大”之后，林副统帅下令要对王光美判处死刑，特别强调要“立即执行”。
判决书最后到了毛主席处，毛主席批示了“刀下留人”4个字，这才留下了王光美的性命，不过王光美在狱中遭受了很大的苦楚。据王光美的子女们回忆，他们是在1972年8月18日被批准见母亲的，当时母亲已经是骨瘦嶙峋。
王光美是一位非常坚强的女性，她不仅顶住了各种批判，还顶住了在狱中的艰辛。1978年12月22日，王光美获得释放，结束了长达12年的关押生活，她终于获得了自由。
此时江青等人早已被绳之以法，历史翻开了新的一页。出狱后的王光美和孩子们团聚了，也恢复了工作，身体状况得到恢复，逐渐恢复了往日的神采。2006年10月13日，王光美在北京病逝，享年85岁。
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