创伤后应激障碍作为一种严重的心理异常状态，其发生常与个体经历或目睹严重的创伤性事件相关。尽管当前针对这一状态的主流干预方案聚焦于调节单胺类神经递质系统，但其实际效果往往有限，且可能伴随明显的耐受性问题与功能影响。因此，探索基于不同作用机制、具有良好安全性的潜在干预策略，成为了该领域研究的重要方向。近期，一项发表在《Journal of Neurorestoratology》上的研究，深入探讨了复合B族维生素（VBco，主要包括维生素B6、叶酸和维生素B12）在改善单次延长应激模型大鼠创伤后应激障碍样行为中的作用及其分子机制，为我们理解营养因子在应激相关神经功能调节中的价值提供了新的视角。
该研究的背景植根于对创伤后应激障碍病理生理学的深入认识。海马作为大脑中负责学习、记忆整合与情绪调控的关键脑区，在应激反应中扮演着核心角色。临床观察发现，存在创伤后应激障碍的个体常伴随海马体积的缩小与功能活动的改变。与此同时，大脑作为高耗能器官，其能量代谢的稳定高度依赖于线粒体的正常功能。线粒体不仅是细胞的能量工厂，还广泛参与细胞信号转导、钙稳态维持以及凋亡调控等过程。越来越多的证据表明，在包括创伤后应激障碍在内的多种心理异常状态中，海马神经元存在线粒体功能障碍。而线粒体DNA的甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，被发现能够调控线粒体基因的表达，进而影响其能量产生与整体功能。有研究指出，应激等损伤性因素可导致海马神经元基因组DNA甲基化水平升高及相关甲基转移酶表达上调。复合B族维生素作为一系列水溶性维生素，在维持神经系统健康方面具有公认的基础性作用。它们作为关键的辅酶，参与一碳单位代谢、神经递质合成以及DNA甲基化循环等核心生化过程。流行病学与临床研究提示，B族维生素的摄入状况与认知功能、情绪状态存在关联，但其在创伤后应激障碍样行为中的具体作用及机制尚不明确。
为了系统探究这一问题，研究团队采用了经典的单次延长应激大鼠模型来模拟创伤后应激障碍的核心特征。该模型通过让大鼠在单次连续时段内经历束缚、强迫游泳和乙醚麻醉直至意识丧失等多种应激源，能够有效地诱导出类似创伤后应激障碍的延迟性行为与生理改变。研究共使用了80只成年雄性斯普拉-道利大鼠，并将其随机分为四组：正常对照组、单次延长应激模型组、复合B族维生素对照组以及复合B族维生素干预的单次延长应激组。其中，复合B族维生素的干预在应激建模前两周即开始，通过每日灌胃给予固定剂量的维生素B6、维生素B12和叶酸，并持续至实验结束，以确保干预的预防性与持续性。应激处理后一周，研究人员进行了一系列行为学测试以评估大鼠的情绪与认知状态，包括用于评价自发活动与探索行为的旷场实验、反映绝望样行为的强迫游泳实验、评估快感缺失的蔗糖偏好实验，以及检测条件性恐惧记忆的恐惧条件化实验。
在行为学层面，研究结果清晰显示，单次延长应激成功诱导了大鼠出现创伤后应激障碍样行为。具体表现为：在旷场实验中，模型组大鼠在中央区域的理毛次数减少而运动平均速度增加，这通常被解释为焦虑样行为与探究活动异常；在强迫游泳实验中，不动时间显著延长，提示存在绝望样行为；在蔗糖偏好实验中，对蔗糖水的偏好比例下降，表明存在快感缺失；在恐惧条件化测试中，面对条件性刺激时的僵直时间显著延长，反映了过度的恐惧记忆表达。而预先给予复合B族维生素干预，则能够显著改善上述所有行为学异常，使各项指标趋于正常对照组水平。与此同时，研究人员检测了血浆同型半胱氨酸水平，发现单次延长应激导致其浓度显著升高，而复合B族维生素干预则能有效逆转这一升高。同型半胱氨酸作为甲硫氨酸代谢的中间产物，其水平升高与氧化应激、神经炎症及表观遗传改变密切相关，被认为是联系代谢异常与神经功能障碍的关键分子之一。
在机制探索层面，研究聚焦于海马线粒体功能与表观遗传修饰。研究团队首先分析了海马线粒体呼吸链相关蛋白亚基的mRNA表达水平。结果显示，单次延长应激导致多个线粒体编码基因（如ND1、ND3、COXI等）的mRNA表达下调，而复合B族维生素干预则逆转了这种异常改变。与此一致，线粒体复合物I和IV的活性，以及线粒体膜电位，在模型组大鼠海马中均出现下降，而干预组则得到显著改善。这些结果表明，复合B族维生素能够减轻应激导致的海马线粒体生物能量学损伤。
为进一步探究线粒体功能异常的潜在上游机制，研究人员将目光投向了线粒体DNA甲基化。通过甲基化特异性PCR技术，他们发现单次延长应激显著提高了海马线粒体DNA中ND1和ND3基因位点的甲基化水平，而对未甲基化的序列则无显著影响。至关重要的是，复合B族维生素的干预有效逆转了这种高甲基化状态。DNA甲基化过程由DNA甲基转移酶催化完成。随后的蛋白质印迹实验显示，模型组大鼠海马线粒体中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B等甲基转移酶的水平显著上调，而复合B族维生素干预则能下调这些酶的表达。这一系列发现构成了一个连贯的机制链条：应激通过上调海马线粒体内的甲基转移酶表达，促进了特定线粒体DNA基因（如ND1、ND3）的异常高甲基化，进而抑制了这些基因的转录与表达，最终导致呼吸链复合物功能障碍和能量代谢受损。复合B族维生素则可能通过调控甲基代谢途径，抑制了甲基转移酶的上调，从而阻断了这一有害的级联反应。
在整个分子生物学检测流程中，技术的可靠性与试剂的品质至关重要。例如，在进行定量实时PCR以精确测定基因表达水平时，研究采用了标准的TRIzol法提取总RNA。随后，为确保cDNA合成的高效性与忠实性，实验使用了AbMole品牌的逆转录试剂盒，按照其操作说明将RNA逆转录为cDNA，为后续的定量分析奠定了可靠的基础。这一步骤的严谨性对于准确评估线粒体编码基因的转录变化不可或缺。
综上所述，这项研究系统性地揭示了复合B族维生素在单次延长应激模型中的保护效应及其作用机制。其核心发现在于，复合B族维生素能够通过调节海马线粒体的表观遗传景观，特别是抑制应激诱导的线粒体DNA异常高甲基化及甲基转移酶表达上调，进而改善线粒体呼吸链功能，最终缓解创伤后应激障碍样行为表现。这一机制将营养代谢（B族维生素与同型半胱氨酸代谢）、表观遗传调控（线粒体DNA甲基化）与细胞能量代谢（线粒体功能）有机地联系了起来，为理解应激相关神经功能异常的病理生理提供了新的整合性视角。当然，该研究也存在一定局限，如其观察主要集中于海马线粒体，其他脑区如前额叶皮层是否参与其中尚待探索；研究主要是在动物模型中完成，其结论向人类情境的外推需要未来严谨的临床研究予以验证。尽管如此，这项工作无疑为我们思考如何通过日常营养策略支持神经系统应对极端应激，以及开发针对特定分子靶点的干预新思路，提供了重要的临床前证据和理论依据。未来研究可进一步深入剖析复合B族维生素中各单一成分的具体贡献、其下游信号通路的细节，以及在不同细胞类型（如神经元与胶质细胞）中的特异性作用，从而更全面地描绘这一营养干预策略的神经保护图谱。
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
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