Cell | 王剑团队与合作者揭示EBV感染导致多发性硬化症发生的新机制|t细胞|免疫性疾病|多发性硬化症|抗原|特异性|王剑

2026年1月13日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室王剑教授课题组与苏黎世大学Roland Martin教授课题组合作在Cell期刊在线发表题为

EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation

的研究论文。该研究通过免疫多肽谱分析和自身反应性CD4+T细胞功能鉴定，揭示了爱泼斯坦-巴尔病毒EBV感染与人类白细胞抗原HLA-DR15协同作用，通过呈递髓鞘自身抗原多肽并激活自身反应性CD4+T细胞，共同驱动多发性硬化症（MS）发生的新机制。

MS是一种影响中枢神经系统的自身免疫性疾病，其病因长期以来被认为与遗传易感性和环境因素相互作用有关。其中，爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染是最主要的环境风险因素，其作为一种普遍存在的人类疱疹病毒，约90-95%的健康成年人呈EBV血清阳性，而MS患者的阳性率则近乎100%。EBV主要感染人初始B细胞并诱导其向记忆B细胞分化，同时在记忆B细胞中建立终身潜伏感染并显著改变B细胞的基因转录谱。已有研究提示， EBV感染导致的记忆B细胞基因转录谱的改变可能与MS的诱发有关，但是其具体作用机制还不清楚。

几乎所有人都会感染EBV，但仅有约千分之一的人最终患MS，这说明还有其他因素共同参与了MS的致病过程。人类白细胞抗原（HLA）-DR15单体型作为MS遗传风险因素，约占MS总遗传风险的60%。HLA-DR15单体型主要表达两种HLA-DR分子： DRA*01:01/DRB5*01:01（DR2a）和DRA*01:01/DRB1*15:01（DR2b）。它们作为MHC II类抗原提呈分子，高表达于B细胞、单核/巨噬细胞和DC细胞表面，主要生理功能是向T细胞呈递抗原多肽从而激活CD4+ T细胞，这与MS作为CD4+ T细胞介导的自身免疫性疾病的病理特征相一致。早在2020年，王剑教授与Roland Martin教授合作研究发现EBV抗原激活的HLA-DR15分子限制性的记忆性CD4+ T细胞，能够通过“分子模拟”效应交叉识别MS自身的抗原，从而诱发MS的发生（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281），有力地证明EBV感染和HLA-DR15单体型协同作用诱发MS。然而，这一发现并不能解释EBV感染导致的记忆B细胞基因转录谱的改变与MS发生之间的关系。

基于以上论述，研究者提出问题：EBV感染导致的记忆B细胞基因转录谱的改变是否会影响HLA-DR15分子呈递的多肽谱？以及记忆B细胞中HLA-DR15分子呈递的多肽谱的改变是否与MS的诱发有关？研究者针对这两个问题展开了深入的研究。

研究首先克服了在体EBV感染记忆B细胞数量稀少、难以直接获取的技术障碍，建立了体外EBV感染的人B细胞（EBV_B细胞）作为研究模型。研究发现，EBV_B细胞与原代B细胞在转录组水平上存在显著差异。更重要的是，基于高精度质谱的免疫肽组学数据表明，EBV感染重塑了B细胞中HLA-DR15分子所呈递的免疫肽谱。研究人员从EBV_B细胞中鉴定出4条由HLA-DR15呈递、源于髓鞘碱性蛋白（MBP）的自身抗原肽段：MBP(78-90)、MBP(83-90)、MBP(91-106)与MBP(91-114)，而这些肽段在原代B细胞中未能被检出。MBP是公认的MS自身抗原，那么，EBV_B细胞呈递的MBP多肽是否与MS的发病有相关呢？

为了进一步探究，研究人员分析了MS患者脑组织中HLA-DR15分子呈递的免疫肽谱。结果显示，脑组织的肽谱中富含多种脑特异性蛋白（如MBP、GFAP）来源的肽段，其中MBP来源的肽段尤其丰富，几乎覆盖其蛋白全序列。值得注意的是，在EBV_B细胞中鉴定出的4条MBP肽段里，有3条同样存在于MS患者的脑组织肽谱中。

基于以上发现，并结合既往研究认为B细胞在MS中可作为抗原呈递细胞发挥功能，研究人员提出了一个完整的致病链假说：EBV感染使B细胞能够通过HLA-DR15呈递MBP来源的特定肽段，从而激活外周血中的自身反应性CD4+ T细胞；这些被激活的T细胞可迁移至中枢神经系统，识别由脑内抗原呈递细胞呈递的相同MBP表位，进而驱动针对髓鞘的自身免疫攻击。为验证该假说，研究进行了系统性功能实验。结果显示，携带HLA-DR15的MS患者其外周记忆性CD4+ T细胞对MBP(78-90)及MBP(83-90)肽段表现出强烈的特异性增殖反应，且脑脊液来源的CD4+ T细胞同样具有识别能力，证实自身反应性CD4+ T细胞已浸润至病灶区。相比之下，健康供者几乎无此类应答。

为探究这类MBP(78-90)和MBP(83-90)特异性的自身反应性CD4+ T细胞何以逃逸胸腺阴性选择，研究者分析了HLA-DR15阳性健康供者的胸腺免疫肽组。尽管MBP在胸腺中有所表达，但关键表位MBP(78-90)和MBP(83-90)并未出现在胸腺HLA-DR15呈递的肽组中，说明针对这些表位的CD4+ T细胞可能未经有效克隆清除，从而得以在外周被EBV感染的B细胞异常激活。

传统研究认为MBP(83-99)是MS相关自身反应性CD4+ T细胞的免疫优势表位，并且能与HLA-DR15分子结合。然而，研究人员在EBV_B细胞及MS脑组织的HLA-DR15免疫肽组中均未检测到完整的MBP(83-99)肽段，反而发现该区域肽段均在90位苯丙氨酸后被切割。为了验证自身反应性CD4+ T细胞是否能够交叉识别这些肽段，研究人员使用已经构建好的MBP(83-99)特异性CD4+ T细胞克隆进行分析，发现其对本文鉴定的新型短肽MBP(78-90)和MBP(83-90)均无反应。同时，研究人员还利用MS患者的外周血样品构建了MBP(78-90)和MBP(83-90)特异性CD4+ T细胞克隆，发现它们同样对MBP(83-99)以及另一MS自身抗原表位MOG(35-55)无反应。这表明，MBP(78-90)和MBP(83-90)是不同于传统MBP(83-99)的MS自身抗原表位。

最后，研究人员进一步分析了MBP(78-90)和MBP(83-90)特异性CD4+ T细胞克隆的HLA-DR15的限制性。结果显示，克隆1642KA_TCC1B3能以DR2b依赖性方式识别MBP(78-90)与MBP(83-90)，并能交叉识别所有以MBP90结尾的脑源性MBP肽段。氨基酸分析锁定MBP(83-90)中的V86、H88和F89是其被识别的关键残基，核心表位为VVHF。这一系列发现，从分子层面完整地揭示了EBV感染、HLA-DR15遗传风险与髓鞘自身抗原之间如何形成功能性的“致病三角”，从而共同驱动了多发性硬化症的自身免疫应答。

中国科学技术大学免疫应答与免疫治疗全国重点实验室王剑教授为文章第一作者及共同通讯作者，苏黎世大学Roland Martin教授为文章共同通讯作者。免疫应答与免疫治疗全国重点实验室，合肥综合性国家科学中心大健康研究院李凤琦研究员、金林林特任副研究员和张宏霞博士后，中国科学技术大学附属第一医院神经内科徐文副主任以及安徽医科大学第一附属医院李婷婷博士共同参与了本项研究。

值得一提的是，同期Cell发表了另外两篇来自瑞典和瑞士的科学家发表的关联论文，有兴趣的读者可以将三篇EBV与多发性硬化的论文一起阅读。