每天一小时，连续七天，就能让脑脊液中的致病蛋白水平翻倍，而且这种效果能持续至少五周不衰减。这听起来像是科幻小说中的情节，但中国科学院昆明动物研究所的团队在恒河猴身上证实了这一惊人现象。他们使用的工具既不是新药，也不是基因疗法，而是一种简单的物理刺激：40赫兹的声波。
这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究首次在非人灵长类动物中验证了40赫兹听觉刺激对阿尔茨海默病关键病理蛋白的清除效果。更重要的是，它揭示了灵长类动物与啮齿类动物在这一疗法响应上的关键差异，为人类临床转化提供了更可靠的证据。
从小鼠到猴子的关键一跃
40赫兹这个频率在阿尔茨海默病研究领域并不陌生。麻省理工学院蔡立慧教授团队自2016年起发表了一系列开创性研究，证明40赫兹的光刺激和声音刺激能够诱导小鼠大脑产生伽马波节律，从而减少β淀粉样蛋白和Tau蛋白的堆积，改善认知功能。2024年，该团队在《自然》杂志上进一步揭示，多感官40赫兹刺激通过激活脑淋巴系统来清除淀粉样蛋白。
然而，小鼠模型存在固有局限。阿尔茨海默病的大多数候选药物在啮齿类动物中表现良好，却在临床试验中屡屡失败。啮齿类动物的大脑结构和功能与人类差异显著，而且小鼠本身并不会自然发展出阿尔茨海默病，研究中使用的转基因小鼠只是模拟了某些病理特征。相比之下，非人灵长类动物与人类的进化关系更近，它们的大脑组织、认知能力和衰老过程都更接近人类。
昆明动物所的研究团队选择了9只26至31岁的老年恒河猴作为实验对象。这个年龄段相当于人类的老年阶段，恒河猴会自然发展出与人类相似的淀粉样蛋白沉积。研究人员将它们分为三组：第一组每天接受1小时40赫兹听觉刺激，第二组接受随机频率的声音刺激作为对照，第三组不接受任何刺激。干预持续7天后，研究人员检测了恒河猴的脑脊液成分。
结果令人振奋。接受40赫兹刺激的恒河猴脑脊液中，β淀粉样蛋白42的水平增加了105.61%，β淀粉样蛋白40的水平更是飙升了201%。这两种蛋白是阿尔茨海默病的核心病理标志物，它们在脑组织中异常聚集形成老年斑，导致神经元功能障碍和死亡。脑脊液中这些蛋白水平的升高，意味着它们正在从脑组织中被清除出来。
持久效应的意外发现
更令研究团队惊讶的是效果的持久性。在刺激结束三周后，研究人员再次检测脑脊液，发现β淀粉样蛋白的水平仍然维持在干预后的高位，没有回落的迹象。他们决定延长观察时间，最终确认这种效应至少能稳定维持35天。
这与之前在小鼠中的观察结果形成鲜明对比。在啮齿类动物中，40赫兹听觉刺激的效果通常只能持续约7天。昆明动物所团队推测，这种差异可能反映了灵长类动物脑淋巴系统的独特特征。脑淋巴系统是近年来发现的大脑废物清除通路，脑脊液沿着血管周围间隙流动，将代谢废物和异常蛋白从脑组织带走。
麻省理工学院2024年发表在《自然》杂志上的研究证实，抑制脑淋巴清除功能会完全消除40赫兹刺激对淀粉样蛋白的清除效果。研究还发现，40赫兹刺激能够增强血管壁的脉动，促进脑脊液流动，并激活血管周围的巨噬细胞吞噬淀粉样蛋白。昆明动物所的研究表明，40赫兹听觉刺激可能在灵长类动物中诱导了脑淋巴系统的长期功能增强，这种增强效应比小鼠更为持久。
值得注意的是，研究团队也检测了Tau蛋白的变化，但没有观察到显著影响。Tau蛋白是阿尔茨海默病的另一个关键病理标志，它在神经元内部形成神经纤维缠结。研究人员推测，这可能是因为老年恒河猩猩脑内磷酸化Tau蛋白的积累程度不像淀粉样蛋白那样显著，基线水平变化不大，因此40赫兹刺激的效果不明显。
日常生活中的40赫兹
40赫兹在我们的日常环境中其实很常见。这是一种偏低频的、深沉的声音，许多家用电器开机时的嗡鸣声就处于这个频率范围。地铁通过时的轰鸣、大型车辆行驶时地面的震动、电力变压器的低频噪音都覆盖这一频段。从声学角度看，40赫兹属于低音范围，人耳可以清晰感知，但不会引起不适。
在音乐中，40赫兹接近低音大提琴和贝斯的最低音域。一些音乐治疗师已经开始探索使用特定频率的音乐来促进健康。而40赫兹刺激的特殊之处在于，它不仅仅是一种声音，而是能够与大脑的自然节律共振。
伽马波是大脑神经元同步放电产生的一种脑电波，频率通常在25到100赫兹之间,其中40赫兹被认为是最具代表性的频率。伽马波与注意力、记忆形成和信息处理密切相关。阿尔茨海默病患者的大脑中伽马波活动显著减弱,蔡立慧团队的研究正是基于这一观察,试图通过外部刺激恢复伽马节律。
从实验室到临床的距离
尽管昆明动物所的研究结果令人鼓舞，但从实验室到临床应用仍有相当距离。首先，这项研究的样本量相对较小，只有9只恒河猴。其次，研究主要关注生物标志物的变化，即脑脊液中淀粉样蛋白水平，但并未评估认知功能的改善。此外，研究对象是自然衰老的恒河猴，它们虽然会发展出淀粉样蛋白沉积，但不是完整的阿尔茨海默病模型。
尸检分析显示，参与实验的四只恒河猴大脑中确实存在广泛的淀粉样蛋白斑块，这证实了它们具有与人类相似的病理特征。但要确定40赫兹刺激是否能够改善认知功能、延缓疾病进展，还需要更大规模、更长时间的研究。
值得关注的是，40赫兹刺激疗法已经在人类身上开始了初步探索。蔡立慧团队与几家公司合作开发了40赫兹光疗设备，小规模临床试验显示出一定的安全性和潜在疗效。2024年发表的一项研究显示，给健康年轻人照射40赫兹红光可以增强大脑伽马振荡。但也有研究质疑其有效性，指出在某些实验中并未观察到预期的神经保护效果。
昆明动物所的恒河猴研究为这一疗法提供了关键的灵长类证据。灵长类动物与人类的相似性意味着，在猴子身上观察到的效果更有可能在人类中重现。长达五周的持续效应也暗示，这种疗法可能不需要每天持续进行，间歇性治疗或许就能维持效果。
阿尔茨海默病影响着全球数千万人，而目前的治疗手段极为有限。如果40赫兹声波刺激能够在人类临床试验中证实其有效性，它将提供一种无创、低成本、易于实施的治疗选择。你或许只需要戴上耳机，每天听一小时特定频率的声音，就能帮助大脑清除致病蛋白。这个看似简单的方法，可能正在重写阿尔茨海默病治疗的未来。
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