2026年1月14日，《European Heart Journal》期刊发表了2025年度盘点。其中一项盘点是针对血脂异常领域，对TOP10研究逐一进行了介绍，小咖对此进行了整理，一起来看下。
链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf1045/8424798
01
VESALIUS-CV研究
VESALIUS-CV研究提供了确凿证据表明，对于既往无心肌梗死或卒中病史、但因存在动脉粥样硬化或糖尿病导致风险升高的患者，PCSK9抗体依洛尤单抗可降低主要心血管事件（MACE）发生率[1]。
在这项国际双盲安慰剂对照试验中，12,257名接受优化降脂治疗后LDL-C≥90 mg/dL的受试者（中位年龄66岁；43%为女性）被随机分配至依洛尤单抗组或安慰剂组，中位随访4.6年。三分之二的受试者存在明确的动脉粥样硬化病变；58%患有糖尿病。基线LDL-C为122 mg/dL。
结果显示：依洛尤单抗治疗48周可使LDL-C降低55%。两组的3P-MACE发生率分别为6.2% vs. 8.0%（HR 0.75；P＜0.001）；4P-MACE为13.4% vs. 16.2%（HR0.81；P＜0.001）。心肌梗死减少36%，血运重建减少21%，心血管死亡减少21%。各亚组获益趋势一致，安全性数据与安慰剂相当。
VESALIUS-CV研究拓展了强化降低LDL-C的证据基础。这些数据挑战了传统的"一级预防"与"二级预防"的简单二分法，强调了动脉粥样硬化疾病的连续性。血管风险增加但无心肌梗死病史的患者从进一步降低LDL-C中的获益与已确诊患者相当甚至更大。VESALIUS-CV显示的治疗效应与胆固醇治疗试验协作组的预期相符，支持LDL-C的因果作用以及高危个体实现极低LDL-C水平的临床价值。
02
Enlicitide药物研究
Enlicitide是同类首创的口服PCSK9抑制剂，在采用指南指导的降脂治疗但控制不佳的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者中，该药物显示出显著的LDL-C降低作用和良好的安全性[2]。
这项3期试验中，303名参与者（平均年龄52岁；51%为女性）接受至少中等强度他汀治疗（82%高强度；64%联合依折麦布），按2:1随机分配至Enlicitide组 (20 mg,每日一次) 或安慰剂组，治疗52周。
受试者的基线平均LDL-C水平为119 mg/dL。在第24周时，Enlicitide使LDL-C降低了58%，而安慰剂组增加了3%，组间差异为-59%（P<0.001）。在第52周时，两组的变化幅度为-55% vs. +9%，组间差异为-62%（P<0.001）。非HDL-C和载脂蛋白B分别降低了52%和48%，脂蛋白(a)降低了25%。药物的疗效和耐受性在一年内持续保持，不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相似。
这些发现在规模更大的3期CORALreef Lipids研究中得到证实，该研究评估了Enlicitide在2912名确诊或高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者中的疗效和安全性，显示LDL-C降低高达60%，且指南目标达标率高，尽管基线期已接受了他汀治疗，仍有超过三分之二的受试者达到LDL-C<55mg/dL。作为一种口服给药的PCSK9抑制剂，Enlicitide显示出与注射给药的单克隆抗体相当的降LDL-C效果，目前还在等待结局试验的结果，该药物有望扩大治疗选择。
03
PCSK9清除机制研究
PCSK9在血浆中以游离形式以及与LDL结合的形式循环，但目前尚不清楚这两种形式是否共享肝脏清除途径。本研究旨在检验“硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）对这两种形式的清除具有差异性调节作用”这一假说[3]。
研究的主要发现是，与游离的PCSK9相比，LDL结合型PCSK9的清除速度更慢；通过多配体聚糖-1（syndecan-1），经由一种不依赖低密度脂蛋白受体（LDLR）、由肝脏HSPG介导的机制，对PCSK9的肝摄取起到了适度的促进作用。
这些数据揭示了一条与脂质代谢及PCSK9抑制剂药效学相关的次要清除途径。通过明确HSPG依赖性机制对游离型与LDL结合型PCSK9的不同处理方式，该研究为理解PCSK9的稳态调节提供了机制性见解。
此类替代途径可能会影响靶向PCSK9的单克隆抗体或小干扰RNA（siRNA）疗法的药代动力学及反弹动力学。肝脏HSPG表达水平存在差异（无论是因为遗传、药物干预还是疾病相关因素，例如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病及纤维化），可能影响药物的半衰期及LDL-C的应答。
这些发现凸显了肝脏细胞外基质可能是PCSK9分布的一个潜在但此前被低估的决定因素，甚至可能影响PCSK9靶向药物在特定代谢状况下的疗效，但其在人体内的生理相关性仍有待确证。
04
CTX310首次人体试验
一项首次在人体进行的1期剂量递增试验评估了药物CTX310。CTX310是一种针对失活肝脏ANGPTL3基因的CRISPR-Cas9 mRNA/脂质纳米颗粒（LNP）治疗药物。15名接受了最大耐受治疗后血脂仍控制不佳的血脂异常成年患者，接受了一次静脉注射给药（剂量范围：0.1–0.8 mg/kg）。主要研究终点为安全性以及剂量限制性毒性；循环ANGPTL3蛋白水平作为药效学指标[4]。
结果显示，未发生剂量限制性毒性。三名受试者出现了输液相关反应，均为轻度至中度。共报告了两起严重不良事件：一例腰椎间盘突出，一例在最低剂量给药后179天发生猝死，经评估，这两起事件均被认为与试验药物无关。
ANGPTL3蛋白水平的降低呈现剂量依赖性：0.1–0.3 mg/kg剂量组效果最小；≥0.6 mg/kg剂量组，60天内ANGPTL3水平持续降低≥70%，该结果与持久的基因编辑效应一致。
该研究提供了概念验证：在人体内，对肝脏脂质调节基因进行体内CRISPR基因编辑，可安全地产生生物学疗效，LDL-C和血浆甘油三酯均降低了约50%，支持单次给药疗法用于血脂异常及预防ASCVD的应用前景。然而，受限于受试者队列较小及随访时间有限，尚无法全面评估长期风险。此外，由于缺乏全面的脱靶效应分析，有必要进行更长期的监测以及严格的基因组安全性评估。
05
CARDIA队列研究
LDL-C相关风险是一个连续体，受LDL-C暴露水平及其持续时间的共同影响。为了确定载脂蛋白B（apoB）、低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）、富含甘油三酯的脂蛋白颗粒（TRL-P）在青年时期的累积暴露量与常年的年均暴露量和新发ASCVD的关联，研究者开展了基于人群的纵向队列研究——青年冠状动脉风险发展（CARDIA）研究，纳入年龄18-40岁的年轻成人[5]。
apoB、LDL-P和TRL-P的青年时期累积暴露量，定义为22年随访期内的总暴露量。“常年暴露”水平则通过将上述累积暴露量除以22年计算得出，代表了年平均暴露水平。
在4366名CARDIA队列参与者中，apoB、LDL-P和TRL-P的累积暴露量每增加1个标准差（1 SD），40岁以后新发ASCVD的未经调整风险比（HR）分别为1.53（95%CI 1.36–1.72]、1.54 (1.36–1.75) 和1.48 (1.30–1.68)。
研究发现，当18-40岁期间apoB的年均暴露量超过约75 mg/dL/年时，ASCVD的风险开始增加。apoB作为一个综合指标，涵盖了LDL-P和TRL-P的双重影响。这些发现支持了以下观点：青年期累积暴露于致动脉粥样硬化性脂质颗粒，会增加个体中晚年发生ASCVD的风险。
06
BROADWAY 研究
这项随机化研究评估了Obicetrapib（一种选择性胆固醇酯转移蛋白抑制剂）在已接受最大耐受降脂治疗的高危患者中的降脂疗效。这项多国随机安慰剂对照试验纳入2530名有杂合子型家族性高胆固醇血症或确诊ASCVD、且LDL-C或非HDL-C水平持续升高的患者，按2:1的比例分配至每日10 mg Obicetrapib组或安慰剂组，治疗365天。
队列参与者的平均年龄为65岁，34%为女性，基线LDL-C平均为98 mg/dL[6]。
在第84天，Obicetrapib实现LDL-C降低29.9%，安慰剂组增加了2.7%，组间差异为-32.6%（P<0.001）。HDL-C的组间差异为+136.3%，载脂蛋白B为-18.9%，脂蛋白(a)为-33.5%。包括血压在内的安全性结局在两组间类似。
上述发现表明，Obicetrapib在已经接受强化降脂治疗的高危人群中能带来额外的LDL-C显著降低。
07
他汀类药物与妊娠期致畸风险研究
育龄女性中使用他汀类药物的情况在增加，这凸显了调查其潜在致畸风险的必要性。这项挪威全国性队列研究关联了处方、出生和健康登记数据（2005–18年），以探讨妊娠早期暴露于他汀或其他调脂药物与先天性畸形的关联，并更新了2022年的一项Meta分析[7]。
在803,830例妊娠中，1255例为停药者，283例为暴露者，其余为非暴露组。混合效应logistic模型调整了母亲年龄、产次、吸烟状况、叶酸使用、合并症和合并用药等因素。非暴露组的畸形率为4.3%，停药组为5.9%，暴露组为6.7%。任一畸形的调整后OR值，暴露组 vs. 非暴露组为1.30（95%CI 0.81–2.09），暴露组 vs. 停药组为1.01(0.59–1.72)。严重畸形的调整后OR分别为1.15和1.08，置信区间较宽。轻微畸形显示出相似的无关联模式。未发现调脂药物暴露与心脏畸形之间存在关联。
更新后的Meta分析同样显示，严重畸形或心脏畸形的风险没有增加。这些发现有助于让早孕期意外使用他汀的女性安心，即目前的证据并未表明存在重大致畸风险。然而，在妊娠期主动开始他汀类药物治疗仍然是没有理由的。对于具有极高ASCVD风险或纯合子型家族性高胆固醇血症的女性，可能在专家监督下根据个体情况考虑继续用药。虽然该研究的暴露人数少限制了其检测罕见效应，但这项研究大大加强了证据基础，并可能促使重新考虑当前的禁忌症。
08
Olezarsen治疗严重高甘油三酯血症
严重高甘油三酯血症会增加急性胰腺炎风险。载脂蛋白C-III（ApoC-III）是甘油三酯代谢的关键调节因子，抑制其可降低甘油三酯水平和胰腺炎风险。Olezarsen是一种靶向APOC3 mRNA的GalNAc偶联反义寡核苷酸（ASO）。
CORE–TIMI 72a和72b的3期试验将1061名严重高甘油三酯血症成人随机分配至每月一次Olezarsen 50 mg、80 mg或安慰剂组，治疗12个月[8]。在第6个月时，72a试验中安慰剂校正的甘油三酯变化分别为-62.9%和-72.2%，72b试验中为-49.2%和-54.5%（所有P值＜0.001），并在12个月时效果持续。
80 mg剂量使ApoC-III下降>80%，残余胆固醇降低50%–60%，非HDL-C水平降低30%–40%。急性胰腺炎事件不到安慰剂组的三分之一，但数量都很少。这些发现证实了ApoC-III在富含甘油三酯脂蛋白代谢中的核心作用，并表明Olezarsen作为降低甘油三酯、残余胆固醇和潜在动脉粥样硬化负担的有效策略。局限性包括12个月随访较短、人群多样性有限，需要长期的肝脏和免疫安全性数据。
09
脂蛋白(a)与ASCVD复发风险的关联
为了评估脂蛋白(a)是否会增加ASCVD复发风险，以及降LDL-C治疗是否能减轻这种关联，研究者从美国医保数据库中调查了273,770名确诊ASCVD且脂蛋白(a)以nmol/L为单位测量的患者[9]。
中位随访5.4年，41,687人（15%）经历了ASCVD复发。脂蛋白(a)水平高与ASCVD复发风险增加相关。与脂蛋白(a)<15 nmol/L的个体相比，脂蛋白(a)为15–79、80–179、180–299和≥300 nmol/L的个体，ASCVD复发的调整后HR分别为1.04、1.15、1.29和1.45。
研究还根据使用高强度、低/中强度以及未使用降LDL-C疗法进行了亚组分析。使用高强度降LDL-C疗法的患者，ASCVD复发事件更少，表明高强度降LDL-C疗法（尤其是在使用PCSK9抑制剂的患者中）可能减轻脂蛋白(a)≥180nmol/L的有害影响。
10
脂蛋白(a)升高者一级亲属的
心血管风险
为了评估脂蛋白(a)水平升高（≥第80百分位）个体的一级亲属心血管疾病风险是否增加，该研究在瑞典STRIREG队列中确定了41,304名进行过常规血浆脂蛋白(a)测量的个体，以及61,715名未测量过脂蛋白(a)的一级亲属[10]。研究探索了脂蛋白(a)分层与主要不良心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和冠状动脉血运重建）之间的关联。
一级亲属的MACE累积发病率随着个体脂蛋白(a)水平分层的升高而增加（P＜0.001）。与最低脂蛋白(a)分层的一级亲属相比，随着脂蛋白(a)分层的升高，其一级亲属MACE的HR也更高。脂蛋白(a)水平高个体的一级亲属具有更高的MACE发生率，这表明级联筛查可能有助于识别风险升高者的一级亲属。
参考文献
1.N Engl J Med. 2026;394:117-27.
2.JAMA. 2026;335:129-39.
3.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025;45:1565–73.
4.N Engl J Med. 2025;393:2119–30.
5.Eur Heart J. 2025;46:4302–12.
6.N Engl J Med. 2025;393:51–61.
7.Eur Heart J. 2025 Aug 21:ehaf592.
8.N Engl J Med. 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2512761.
9.Eur Heart J. 2025;46:4762–75.
10.Eur Heart J. 2025 Aug 31:ehaf677.
本文整理自：Eur Heart J. 2026 Jan 14:ehaf1045.
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