【写在前面】：本期推荐的是由深圳市前海蛇口保税区医院血液科、广州医科大学第二附属医院过渡医学中心、广州中医药大学等研究团队合作近期发表于Redox Report(IF7.4）的一篇文章，揭示红景天苷增强间充质干细胞通过Keap1/Nrf2/GPX4信号抑制铁死亡改善卵巢早衰。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Mesenchymal stem cells enchanced by salidroside to inhibit ferroptosis and improve premature ovarian insufficiency via Keap1/Nrf2/GPX4 signaling
背景
再生医学研究表明，间充质干细胞（MSCs）可能是治疗卵巢早衰（POI）的有效方法。然而，骨髓间充质干细胞的疗效仍然有限。
目的
本研究旨在解释红景天苷与MSCs联合治疗POI是否是一种治疗策略，并探讨红景天苷增强MSCs通过Keap1/Nrf2/GPX4信号通路抑制铁下垂的作用。
方法
分析红景天苷和间充质干细胞对卵巢颗粒细胞（GCs）的影响。治疗后测定大鼠激素水平和生育能力。检测脂质过氧化水平、铁沉积和线粒体形态。检测Keap1/Nrf2/GPX4信号通路的基因和蛋白。
结果
红景天苷和骨髓间充质干细胞通过降低细胞内亚铁和过氧化作用抑制GCs细胞死亡。红景天苷促进骨髓间充质干细胞增殖，支持卵巢细胞存活。红景天苷联合骨髓间充质干细胞治疗可恢复卵巢功能，优于单用骨髓间充质干细胞治疗。红景天苷增强骨髓间充质干细胞抑制铁死亡。结果表明，Keap1/Nrf2/GPX4信号通路激活，抗铁死亡分子增多。
结论
红景天苷增强骨髓间充质干细胞作为铁死亡抑制剂，为POI的治疗提供新的策略。MSCs可能通过Keap1/Nrf2/GPX4信号通路维持氧化还原稳态。
【前言】
卵巢早衰（POI）是一种年轻女性通常在40岁之前出现的卵巢功能低下综合征，其特征是不孕、月经异常（闭经、月经稀少或频繁）、促性腺激素升高和雌激素水平降低。POI影响到一般人群中约1∼3%的女性。然而，POI的病因和发病机制尚不清楚。化疗和放疗被认为是POI的重要原因，尤其是年轻癌症患者POI的增加，导致卵巢损伤。最近，一些研究推测POI与上睑下垂有关。铁下垂是一种依赖于铁积累和脂质过氧化的细胞死亡形式。许多研究表明，氧化应激诱导活性氧（ROS）和其他氧化应激产物积累，代谢和信号通路紊乱，并损害原始卵泡，导致卵泡生长减少。据报道，氟或顺铂诱导卵巢颗粒细胞死亡，具有典型的铁下垂特征，如线粒体形态异常和功能障碍，导致卵泡发育受损。POI患者出现线粒体突变和ROS水平升高。铁过载引起的铁死亡可抑制卵母细胞成熟和卵泡发育。此外，有学者发现转录因子BNC1的缺失通过诱导卵母细胞铁死亡促进POI。因此，推测POI的发生可能与铁死亡有关。
红景天苷是玫瑰红景天的主要活性成分，具有抗衰老、抗氧化、清除自由基和免疫调节等多种药理作用。有研究证明红景天苷可以促进MSCs的存活和迁移潜能。据报道，红景天苷降低高血糖诱导的细胞内ROS生成，增强MSCs抗氧化能力，改善其旁分泌功能。已发现红景天苷具有广泛的药理作用，因为它能够清除化学反应中的超氧阴离子和羟基自由基。然而，红景天苷能否促进骨髓间充质干细胞在POI中的存活和功能尚不清楚。在这项工作中，我们研究了红景天苷对骨髓间充质干细胞治疗环磷酰胺诱导的POI大鼠疗效的影响。结果表明，红景天苷能显著降低骨髓间充质干细胞的脂质过氧化和凋亡率。我们已经证明红景天苷可以增强MSCs对POI的治疗作用。此外，红景天苷通过Keap1/Nrf2信号通路增强MSCs抑制大鼠铁死亡。总之，我们的结果提供了一个新的和潜在的基于MSC的POI治疗策略的见解。
【结果部分】
1.MSCs的鉴定及人参皂苷对MSCs的影响。
2.红景天苷对骨髓间充质干细胞的影响。
3.红景天苷和MSCs条件培养液对4-HC诱导的颗粒细胞的影响。
4.卵巢颗粒细胞的鉴定、线粒体膜电位及脂质过氧化水平。
5.红景天苷和MSCs对POI大鼠卵巢功能的影响。
6.红景天苷和MSCs对POI大鼠生育功能的影响。
7.POI大鼠脂质过氧化及Keap1/Nrf2信号通路相关基因的表达。
8.各组卵巢铁沉积及线粒体形态。
【结论与讨论】
通过维持氧化平衡来抑制铁死亡可能是改善POI卵巢功能的有效途径。其他研究已经报道MSCs可以抵抗氧化应激和抑制铁死亡。我们的研究发现，经MSCs处理后，POI大鼠的上述铁下垂特征得到明显改善。进一步探讨MSCs对Keap1/Nrf2信号通路的影响。Keap1/Nrf2信号通路是一条重要的内源性抗氧化通路，是铁死亡的关键调控因子，调控铁转运、抗氧化酶和氨基酸代谢相关基因。GPX4是铁下垂的关键调节因子，也是Nrf2的转录靶点，它将有毒脂质过氧化氢转化为无毒脂质以抵抗铁死亡。另一个促进铁死亡的重要基因ACSL4与细胞膜或膜结合细胞器的脂质代谢密切相关。膜脂中的多不饱和脂肪酸在ACSL4的作用下可与辅酶A（CoA）形成毒性脂质过氧化氢。
结果表明，红景天苷或MSCs可上调Nrf2表达，下调Keap1表达，上调下游基因表达，提示Nrf2信号通路激活。虽然模型组Nrf2表达略有升高，但我们认为这可能是CTX或4-HC的反应。骨髓间充质干细胞治疗后，GPX4表达升高，ACSL4表达降低，红景天苷单药治疗效果不明显。因此，我们推测红景天苷增强的MSCs激活Keap1/Nrf2信号通路，促进Nrf2进入细胞核，上调GPX4表达，抑制铁死亡。红景天苷增强MSCs可能是治疗POI的有效方法。
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