衰老细胞的累积是机体老化的关键驱动因素之一，清除衰老细胞已成为抗衰老研究的热点。目前清除衰老细胞的策略主要依赖药物干预，但能否通过物理手段实现衰老细胞的特异性清除，一直是未知数。
《黄帝内经》中有云：“高者其气寿，下者其气夭”，提示环境气压与生命健康之间可能存在深刻联系。受此古老智慧启发，中山大学附属口腔医院·光华口腔医学院施松涛教授团队展开探索，并于2026年1月14日在Nature Biomedical Engineering发表题为Intermittent Hypobaric Pressure Induces Selective Senescent Cells Death and Alleviates Age-related Osteoporosis的研究论文。该研究首次从科学角度揭示：间歇性低压（Hypobaric Pressure,HP）可特异性诱导衰老细胞发生溶酶体依赖性死亡（Lysosome-Dependent Cell Death,LDCD），从而清除体内衰老细胞、缓解年龄相关骨质疏松，并显著延长小鼠寿命。研究进一步鉴定出跨膜蛋白TMEM59是低压特异激活的机械力敏感离子通道，阐明了低压清除衰老细胞的分子机制，为传统中医理论的现代科学阐释提供了有力实证。
低压诱导细胞发生溶酶体依赖性死亡
研究人员首先发现，与机械正压（PP）诱导细胞凋亡不同，低压（HP）处理可诱导间充质干细胞（MSCs）发生一种非凋亡性细胞死亡。蛋白质组学与转录组学分析显示，HP处理后细胞中溶酶体相关水解酶和蛋白酶表达显著上调。进一步实验证实，HP通过激活钙蛋白酶2（calpain 2）、切割溶酶体膜蛋白LAMP2，导致溶酶体膜通透性增加，从而引发溶酶体依赖性细胞死亡。
TMEM59是低压特异激活的机械力敏感离子通道
为解析HP感知的分子机制，团队通过蛋白质组学筛选发现TMEM59在HP处理后表达显著升高。膜片钳实验证实，TMEM59对低压刺激具有高度敏感性，介导钙离子内流，进而激活calpain 2，启动LDCD通路。敲低TMEM59可完全阻断HP诱导的钙内流与细胞死亡，而敲低其他已知机械敏感通道（如Piezo1、TRPV2）则无此效果，确立了TMEM59作为HP特异性感受器的关键地位。
图1. 低压激活特异受体 TMEM59 诱导衰老细胞溶酶体依赖性细胞死亡 (LDCD) 的示意图
衰老细胞溶酶体数量增多、膜通透性增高。研究发现，衰老MSCs对HP诱导的LDCD更为敏感。在老年小鼠骨髓MSCs及复制衰老的人脐带MSCs中，间歇性HP处理可显著减少SA-β-Gal阳性衰老细胞，降低衰老相关分泌表型（SASP）因子水平，而年轻细胞几乎不受影响。该清除作用依赖于TMEM59，在TMEM59敲除的衰老细胞中消失。
动物实验：清除衰老细胞、延长寿命、缓解骨质疏松
在15月龄中老年小鼠中，间歇性HP处理（-50 kPa，每日2小时，持续4周）可显著减少多个组织（肝、肾、脾、脑、肺）中的衰老细胞累积。长期干预（隔日1小时）可使中老年小鼠平均寿命延长24.07%，并显著改善体力、减少肥胖和白发、降低全身炎症水平。尤为重要的是，HP治疗6周可明显缓解老年小鼠的骨质疏松表型，提高骨密度、促进成骨分化、抑制破骨生成。研究提示，低压干预不仅清除衰老细胞，还可改善干细胞微环境，促进组织再生。
总结与意义：古今智慧交汇，开启低压抗衰新纪元
该研究首次提出“低压作为一种天然衰老细胞清除手段”的全新概念，揭示了TMEM59介导的LDCD通路在物理抗衰老中的关键作用。团队从《黄帝内经》“高者气寿”的论述中获得灵感，运用自主研发的低压常氧舱，跨越古今，将传统中医智慧与现代生命科学技术深度融合，实现了从理论假说到实证疗法的原创突破。
这项工作不仅为衰老及相关疾病的干预提供了非药物、无创、可持续的新型“中国方案”，也为机械生物学与衰老研究的交叉融合开辟了新方向，展现出传统智慧在现代科学转化中的强大生命力。
中山大学附属口腔医院·光华口腔医学院施松涛教授为通讯作者，孟博文副研究员、渠艳主治医师为论文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01584-5
制版人： 十一
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