5年逆袭，从技术员到博导！铁死亡研究登顶Cell！|免疫性疾病|博导|技术员|肿瘤细胞|铁死亡研究

谷胱甘肽过氧化酶4 (GPX4)是一种抗氧化酶，是铁死亡重要的调节因子，参与清除细胞膜脂过氧化氢产物、预防氧化应激。GPX4通过抑制脂质过氧化，防止细胞进入铁死亡程序。如果GPX4活性下降，细胞更易受到氧化应激的影响，触发铁死亡。2026年1月，上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊团队、广州医科大学附属第三医院柳娇团队等合作在Cell杂志发表题为Extracellular GPX4 Impairs Antitumor Immunity via Dendritic ZP3 Receptors 的研究论文，是铁死亡免疫调控领域里程碑式的发现。

该研究不仅揭示铁死亡既可杀伤肿瘤，又可抑制免疫的双面性；而且明确GPX4作为铁死亡特异性释放的免疫抑制性DAMP分子，通过结合树突状细胞表面的ZP3受体，抑制DC功能与 T 细胞活化。因此，铁死亡并非总是‘好’的免疫激活信号，也可能是一把双刃剑，甚至成为肿瘤免疫逃逸的新帮凶。

一个伟大课题的起点，往往来自于对矛盾现象的敏锐观察和大胆猜想。作为一种细胞死亡方式，铁死亡的肿瘤细胞理论上应具有较强的免疫激活能力。然而，既往有些研究发现，其免疫效果并不稳定，有时甚至抑制免疫。为此，作者团队设计了一个漂亮的头对头比较实验。他们用同一套模型，分别诱导凋亡、坏死性凋亡、铁死亡以及铜死亡，然后用这些死亡的细胞作为“疫苗”免疫小鼠。

该实验显示，与其他细胞死亡形式相比，铁死亡肿瘤细胞的疫苗保护效果最弱（表型）。那么，整个研究的起点和核心科学问题来了：为什么铁死亡的免疫原性相对较低？

既然几种死亡方式都释放共同的免疫刺激信号（如HMGB1），那铁死亡必定产生了具有免疫抑制功能的组分。最合理的怀疑对象，就是铁死亡通路本身的核心调控蛋白。作者将目光锁定在GPX4和FSP1这两个关键的铁死亡抑制因子上。通过检测60种肿瘤细胞上清，他们发现了一个关键现象：在铁死亡诱导下，GPX4被特异性释放，而FSP1则不释放

这非常反直觉。因为GPX4是胞内酶，传统认为不会分泌。但数据反复验证：铁死亡导致GPX4被动释放（非经典分泌途径），且具有功能活性（仍能结合脂质过氧化物）。再结合功能验证，作者确立GPX4为关键抑制因子。但是GPX4抑制免疫的作用机制并不清楚。

在机制探究上，出于疫苗角度的考虑，作者首先锁定树突状细胞。然后，由于GPX4无已知受体，作者借助STRING互作分析和全基因组文库干扰筛选技术，筛选到ZP3。最后，结合实验验证，确证ZP3是游离GPX4的受体，并揭示了具体分子机制。

在机制基本清晰后，作者检测了胰腺癌患者血清，发现高GPX4水平与化疗耐药和预后不良相关，同时在患者肿瘤浸润DC中证实ZP3高表达。在多种小鼠肿瘤模型（胰腺癌、肺癌、膀胱癌）中，抗体阻断GPX4-ZP3轴，可显著增强化疗、放疗和免疫治疗的效果。

图片来自百度百科

该论文第一作者兼并列通讯作者是柳娇。她2010年至2014年就读于江西中医药大学生物工程专业并获学士学位，2017年获暨南大学生物化学与分子生物学硕士学位，2017年在广州医科大学附属第三医院任技术员，2018年师从唐道林教授攻读博士学位并进入DAMP实验中心工作，2021年12月起任广州医科大学DAMP实验中心主任。这里我们不禁要为柳姣的奋斗点赞，也为广州医科大学不拘一格降人才的格局点赞！

柳娇（中）团队

柳娇团队针对细胞死亡与疾病发生的关键科学问题开展研究。她以第一作者或者通讯作者在Nature Communications、Nature Microbiology、Autophagy 、 Science Translational Medicine 、Cell Reports等国际知名期刊发表论文10多篇，主持国家自然科学基金青年/面上项目各1项，广东省/市级项目4项，连续两年（2023、2024）入选爱思唯尔全球前2%顶尖科学家榜单和年度科学影响力榜单。

【代表性论文及著作】

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3. Tang H, Chen F, Gao W, Cai X, Lin Z, Kang R, Tang D, Liu J. Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway. iScience. 2024 Jul 26;27(8):110598.
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10. Extracellular SQSTM1 mediates bacterial septic death in mice through insulin receptor signalling. Zhou B#, Liu J#, Zeng L, Zhu S, Wang H, Billiar TR, Kroemer G, Klionsky DJ, Zeh HJ, Jiang J, Tang D, Kang R. Nat Microbiol. 2020 Dec;5(12):1576-1587.
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12. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis. Wu R#, Liu J#, Wang N, Zeng L, Yu C, Chen F, Wang H, Billiar TR, Jiang J, Tang D, Kang R. Sci Transl Med. 2022 Aug 24;14(659):eabo2028.
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