乳头型颅咽管瘤（Papillary craniopharyngioma，PCP）是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，其独特的病理学特征与分子生物学机制近年来逐渐明晰，BRAFV600E突变被证实为其关键驱动事件，这为靶向治疗提供了理论依据。本文旨在系统阐述其病理特点、分子机制，并重点综述基于BRAF/MEK抑制剂的靶向治疗策略及临床进展，以期为该病的精准诊疗提供参考。
乳头型颅咽管瘤的病理特征
显微结构上，乳头型颅咽管瘤由分化良好的非角化复层鳞状上皮构成，排列成相互吻合的小梁状、条索状和片状结构。肿瘤上皮包裹着纤维血管核心，这些核心含有疏松的间质，包含成纤维细胞、毛细血管以及中性粒细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞。基底细胞直接位于这些纤维血管核心之上，并包含了大多数增殖的肿瘤细胞（图1）。
与造釉细胞型颅咽管瘤（Adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）中发生角化并产生无核片状“干性”角蛋白的鳞状细胞不同，乳头型颅咽管瘤中的鳞状细胞在整个肿瘤上皮厚度内均保留细胞核，并且不发生广泛的角化。然而，偶尔可以观察到胶原性结节。乳头型颅咽管瘤似乎经历鳞状上皮片层之间的分离过程，这被认为是由于外层上皮细胞在成熟过程中紧密连接松弛所致。因此，肿瘤表面形成浅表的裂纹和裂隙，使得上皮芽形成假乳头。这种独特的假乳头模式在实性成分中产生了“浆果样”外观，在磁共振成像上很容易区分。
造釉细胞型颅咽管瘤的三个定义性组织学特征——基底上皮细胞的栅栏状排列、星形网状结构以及“湿性角蛋白”结节——在乳头型颅咽管瘤中均不存在。扁平上皮细胞呈同心圆层状排列的球形团块在乳头型颅咽管瘤中并不少见，但这些与造釉细胞型颅咽管瘤的湿性角蛋白漩涡截然不同。
在高达30%的乳头型颅咽管瘤病例中，可以观察到小的团块或单个PAS阳性的产粘蛋白杯状细胞散布在鳞状上皮内。约4%的病例中也可能存在带有纤毛细胞的柱状上皮灶区。在560例队列中，纤毛细胞或杯状细胞总体发生率为4.2%，但在儿童乳头型颅咽管瘤中这一比例升至34.8%，在起源于第三脑室底以下的解剖类别中升至37%。
这两种类型的细胞都是拉克氏囊肿的典型特征，拉克氏囊肿是一种鞍区/鞍上囊性病变，可能显示局灶性鳞状上皮化生区域，类似于乳头型颅咽管瘤的上皮，这使得在某些病例中区分乳头型颅咽管瘤和拉克氏囊肿尤其具有挑战性。
免疫组织化学上，乳头型颅咽管瘤的鳞状上皮对上皮膜抗原和细胞角蛋白显示弥漫性强阳性染色，包括高分子量细胞角蛋白和中等分子量角蛋白。相比之下，大多数乳头型颅咽管瘤细胞不表达CK8和CK20，这两种是拉克氏囊肿典型的细胞角蛋白，尽管它们在诊断实践中区分这两种上皮性病变的价值尚不确定。
与造釉细胞型颅咽管瘤中部分肿瘤细胞出现的β-catenin核分布模式不同，乳头型颅咽管瘤中的β-catenin蛋白均匀定位于细胞膜。局限于基质核心衬覆上皮基底层的增殖细胞，可以使用Ki-67免疫组织化学染色进行凸显，其增殖指数在病例间显示出很大的差异。
图1. PCP组织学特征。A第三脑室实性PCP，边界清晰。B圆形第三脑室PCP。C1假乳头状结构。C2非角化复层鳞状上皮，栅栏状基底细胞。D1 β-catenin膜表达。D2 BRAF突变蛋白弥漫阳性。
分子特征：BRAFV600E突变
2014年的一项全面全外显子组测序研究首次证明，几乎所有PCP都存在BRAFV600E突变，而几乎所有ACP都表现为CTNNB1基因第3外显子的突变。这些突变相互排斥，且在各自的肿瘤类型中表现出克隆性。值得注意的是，未发现其他反复出现的突变或基因组畸变，这表明这些突变是各自颅咽管瘤类型的主要致癌驱动因子。
关于少数缺乏BRAFV600E突变的PCP病例（BRAFV600E野生型，约占5-10%），尽管可能存在潜在的技术限制，但仍需采用更全面的基因组方法进行进一步研究，以探索其他BRAF突变或融合，或其他MAPK基因的突变。
BRAFV600E突变在PCP中的发现对其诊断和治疗都产生了重大影响。使用特异性识别包含Val600Glu替换的突变BRAF蛋白表位、但不识别野生型蛋白的抗体进行免疫组织化学染色，有助于确认PCP的诊断。这对于小活检标本、上皮成分有限的样本，或仅凭苏木精-伊红染色切片难以明确区分PCP与伴有广泛鳞状上皮化生的拉克氏囊肿的病例尤其有帮助。
BRAF是MAPK/ERK通路的主调控因子，该通路是参与细胞增殖和分化的关键信号级联反应。除PCP外，该通路还参与多种癌症的发生发展。BRAFV600E突变的直接后果是，产生的突变型BRAF V600E蛋白具有高度的固有激酶活性，尤其值得注意的是，它能在缺乏上游信号的情况下持续激活MAPK/ERK通路。
首先，突变型BRAF蛋白激活MEK1和MEK2，后者进而磷酸化并激活ERK1和ERK2。接着，活化的ERK可以转位至细胞核，磷酸化多种转录因子，导致促进细胞增殖、分化和存活的基因表达发生改变。该通路的激活导致肿瘤细胞增殖，这在衬覆于纤维血管核心的上皮细胞基底层中尤为显著。
该基底层上皮细胞共表达ERK1、ERK2以及干细胞标志物SOX2，后者是调控未分化胚胎干细胞自我更新和多能性过程的关键转录因子。因此，BRAFV600E突变被认为通过激活MAPK/ERK通路，在SOX2阳性的胚胎垂体前体细胞巢或SOX2阳性的成体垂体干细胞中触发了肿瘤性增殖活性。该通路在黑色素瘤中可被有效阻断，也代表了PCP治疗的一个有前景的靶点（图2）。
图2. BRAF/MEK抑制剂在PCP MAPK通路中的作用机制
针对BRAF V600E突变的靶向治疗
针对BRAF（尤其是V600E突变）和MEK的抑制剂可特异性阻断MAPK/ERK通路的异常激活，从而抑制肿瘤生长和增殖。BRAF抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼）特异性抑制突变的BRAFV600E激酶，从而阻断MAPK/ERK信号通路。MEK抑制剂（如曲美替尼、考比替尼）则靶向该通路的下游组分MEK1/2。BRAF与MEK抑制剂常联合使用，对信号通路进行双重阻断，可预防或延缓单药治疗可能产生的耐药性。
PCP最常用的联合用药方案为：达拉非尼联合曲美替尼；或维莫非尼联合考比替尼。治疗持续时间因病例而异，通常持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尽管部分患者停药后仍能维持长期缓解，但其长期疗效与安全性数据仍在积累中。最常见的副作用包括皮疹、疲劳和胃肠道紊乱，需定期监测并给予支持治疗。值得注意的是，在黑色素瘤治疗中构成主要挑战的肿瘤耐药问题，在PCP中尚未广泛报道。这可能是因为PCP的基因组变异相对简单，除BRAFV600E驱动突变外，拷贝数变异极少，不同于黑色素瘤复杂的基因改变。
基于上述机制，多项研究报道了口服BRAF和/或MEK抑制剂对BRAFV600E突变PCP患者在缩小肿瘤体积和改善临床结局方面的疗效。虽然目前可用信息有限且多为个案报告，但所有作者均强调了这些靶向疗法的益处，表明该策略有望改善部分PCP患者的长期生活质量（表1）。
值得注意的是，BRAF与MEK抑制剂联合靶向治疗在缩小肿瘤体积和起效速度方面似乎优于单用BRAF抑制剂。文献中还报道了一例59岁男性BRAFV600E突变PCP患者接受新辅助靶向治疗成功的案例。这提示对于PCP患者，一种可能的治疗策略是先进行活检，随后采用靶向治疗以实现肿瘤减容和控制。当然，若磁共振成像呈现高度可靠的乳头型特征，也可能无需组织学确认。
表1 BRAFV600E突变型PCP靶向治疗病例报道
BRAF/MEK抑制剂疗法的一个主要局限性是停药后可能出现肿瘤复发，不过有病例报告显示，对同一患者进行多次靶向治疗仍能获得良好应答。
2023年发表的NCT03224767 II期临床试验评估了BRAF-MEK抑制剂联合方案在未接受过放疗的新诊断PCP患者中的安全性与有效性。研究纳入了16例BRAF突变阳性且具有可测量肿瘤的PCP患者，给予维莫非尼-考比替尼联合治疗。主要终点为4个月时的客观缓解率（基于体积数据）。
结果显示，靶向治疗引发了显著的肿瘤应答。所有完成至少一个周期治疗的患者均在4个月内出现治疗反应，其中94%的患者获得了持久的客观部分缓解或更好的结果，肿瘤体积中位缩小率达91%。无进展生存率在12个月时为87%，24个月时为58%。
此外，短期接受维莫非尼-考比替尼治疗的患者，其潜在放疗靶区体积也显著减小，提示靶向治疗可能降低放疗相关毒性的风险。治疗相关不良事件谱与其他肿瘤报道相似，大部分可控。该试验促使人们重新思考现有的新诊断PCP临床治疗路径。临床医生可能会优先考虑靶向治疗（伴或不伴活检），再行根治性手术或放疗。该研究还在一部分患者血液中检出了循环突变BRAF DNA，这为无创基因组诊断和监测提供了可能。
尽管如此，研究也强调需要进一步的临床研究来解决若干悬而未决的问题，例如对视觉、内分泌和神经心理结局的影响，并优化这些治疗模式的应用以改善PCP患者的长期生活质量。目前，另一项临床试验分支正在招募患者，旨在评估BRAF和MEK抑制剂联合方案对既往放疗后进展的PCP的疗效。
最后，近期在PCP中还发现了新的治疗靶点，例如肿瘤上皮增殖基底区高表达免疫检查点调节蛋白PD-L1、通过CD39-CD73胞外酶介导的信号通路进行免疫抑制，以及多种可用抗体药物偶联物靶点的表达，这为无法长期接受BRAF-MEK抑制剂治疗的患者提供了其他的治疗机会。
综上所述，乳头型颅咽管瘤具有特征性的病理结构及BRAFV600E突变驱动的分子基础。针对该突变的BRAF/MEK抑制剂已展现出显著的疗效，为难治患者提供了新的治疗选择。未来随着新靶点及疗法的开发，该疾病的治疗将更趋精准与个体化。
参考文献：Ruth, Prieto,Tareq A, Juratli,Evan D, Bander et al. Papillary Craniopharyngioma: An Integrative and Comprehensive Review.[J] .Endocr Rev, 2024, 46: 151-213.
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