2025年心血管医学年度回顾：全球血脂异常领域十大研究重磅揭晓

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2025年，血脂异常领域取得了多项重大进展。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南再度更新，一系列里程碑式的研究成果接连发布，不断冲击并重塑着我们的临床实践理念。

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近日，《European Heart Journal》发布了全球血脂异常领域十大研究，对2025年血脂异常领域的成果进行汇总阐述。这些研究不仅提供了更强大的降脂武器，更将防治关口前移，强调长期、精准的风险管理，助力动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防御迈入全新阶段。

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研究一：VESALIUS-CV研究：针对既往无心梗/无卒中，但ASCVD高危患者

Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, De Ferrari GM, Leiter LA, Nicolau JC, et al. (November 8 2025) Evolocumab in patients without a previous myocardial infarction or stroke.N Engl J Med,

DOI：10.1056/NEJMoa2514428

VESALIUS-CV研究提供了确凿证据，证实使用PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab），可降低无心肌梗死或卒中病史，但合并动脉粥样硬化或糖尿病等高危因素的患者的主要不良心血管事件（MACE）风险。这项国际多中心、双盲、安慰剂对照试验纳入12257名受试者（中位年龄66岁，女性占43%），所有受试者在优化降脂治疗下LDL-C仍≥90mg/dL，随机分配至依洛尤单抗组或安慰剂组，中位随访4.6年。三分之二的受试者有明确动脉粥样硬化病史，58%合并糖尿病，基线LDL-C为122mg/dL。治疗48周时，依洛尤单抗使LDL-C降低55%。

结果显示，依洛尤单抗组三点MACE（心血管死亡、心梗、血运重建）发生率为6.2%，安慰剂组为8.0%（HR=0.75；P＜0.001）；四点MACE（上述三项+缺血性卒中）发生率分别为13.4%和16.2%（HR=0.81；P＜0.001）。此外，依洛尤单抗使心肌梗死风险降低36%，血运重建风险降低21%，心血管死亡风险降低21%，全因死亡率降低20%。各亚组的获益具有一致性，且安全性与安慰剂相当。

研究二：口服PCSK9抑制剂Enlicitide相关试验：降脂疗效与安全性

Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, Banka P, Navar AM, Asprusten EA, et al. (November 9 2025) Efficacy and safety of oral PCSK9 inhibitor enlicitide in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized clinical trial.JAMA,

DOI：10.1001/jama.2025.20620

Enlicitide作为全球首款口服PCSK9抑制剂，在接受指南导向降脂治疗但控制不佳的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者中，展现出显著的LDL-C降低效果和良好的安全性。这项EnlicitideⅢ期试验纳入303名受试者（平均年龄52岁，女性占51%），均接受至少中等强度他汀类药物治疗（82%为高强度他汀，64%联合依折麦布），按2:1比例随机分配至Enlicitide 20mg每日一次组或安慰剂组，治疗52周。基线平均LDL-C为119mg/dL。

结果显示，治疗24周时，Enlicitide组LDL-C较安慰剂组降低58%（安慰剂组升高3%），组间差异为-59%（P＜0.001）；52周时，Enlicitide组LDL-C降低55%（安慰剂组升高9%），组间差异为-62%（P＜0.001）。此外，Enlicitide还使非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）降低52%，载脂蛋白B（apoB）降低48%，脂蛋白（a）[Lp(a)]降低25%。为期1年的治疗中，药物的疗效和耐受性保持稳定，不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂组相近。

更大规模的Ⅲ期CORALreef Lipids试验进一步支持了这些发现，该试验纳入2912名确诊或具有高风险ASCVD的成人患者，结果显示Enlicitide可使LDL-C降低高达60%，指南目标达成率高：尽管患者已接受背景他汀类药物治疗，仍有超过三分之二的患者LDL-C降至＜55mg/dL。

研究三：PCSK9清除机制研究：游离型与LDL结合型的差异

Pacheco-Velázquez SC, Oleaga C, Ramms B, Hay J,

Mueller

DOI：10.1161/ATVBAHA.124.322334

血浆中的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）以游离型和LDL结合型两种形式存在，但这两种形式是否共享肝脏清除途径尚不明确。本研究验证了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）对两者清除具有差异化调节作用的假设。

研究发现，LDL结合型PCSK9的清除速度慢于游离型PCSK9；Syndecan-1（多配体蛋白聚糖-1）通过一个不依赖于低密度脂蛋白受体（LDLR）、由肝脏HSPG介导的机制，对肝脏摄取PCSK9起到适度作用。这些数据提示，存在一条与脂质代谢和PCSK9抑制剂药效学相关的次要清除途径。

这项基础研究通过阐明游离型与LDL结合型PCSK9的HSPG依赖性代谢过程，为PCSK9稳态调节提供了机制层面的见解。此类替代途径可能影响靶向PCSK9的单克隆抗体或小干扰RNA（siRNA）疗法的药代动力学。肝脏HSPG表达的差异（无论是遗传、药物诱导还是疾病相关，如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和纤维化），可能会影响PCSK9靶向药物半衰期和LDL-C应答效果。这些发现表明，肝脏细胞外基质可能是此前未被充分认识的PCSK9代谢调节因素，在某些代谢状态下，或许还会影响现有PCSK9靶向药物的疗效，为个体疗效差异提供了潜在机制解释。

研究四：CRISPR基因编辑疗法CTX310：降脂迈向一劳永逸？

Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, Clifton PM, Baker J, Sarraju A, et al. Phase 1 trial of CRISPR-cas9 gene editing targeting ANGPTL3.N Engl JMed2025;393:2119–30.

DOI：10.1056/NEJMoa2511778

一项首次在人体开展的Ⅰ期剂量递增试验，评估了CTX310的安全性和有效性。CTX310是一种基于CRISPR-Cas9的mRNA/脂质纳米颗粒（LNP）疗法，旨在敲除肝脏ANGPTL3基因。15名接受最大耐受治疗但血脂异常仍未控制的成人患者（涵盖多种血脂异常类型），接受单次静脉注射CTX310（剂量范围0.1-0.8mg/kg）。试验主要终点为安全性和剂量限制性毒性，循环ANGPTL3水平作为药效学标志物。

结果显示，未发生剂量限制性毒性；3名受试者出现输注反应，均为轻至中度；报告了2例严重不良事件：1例椎间盘突出和1例最低剂量给药后179天的猝死，均被判定与治疗无关。ANGPTL3水平降低呈现剂量依赖性：0.1-0.3mg/kg剂量组效果微弱；≥0.6mg/kg剂量组在60天内持续降低≥70%，与持久的基因编辑效果一致。

该研究证实，通过体内CRISPR编辑肝脏脂质调节基因，可在人体中安全实现生物学效应（LDL-C和血浆甘油三酯（TG）均降低约50%），为血脂异常和ASCVD的一次性治疗提供了新的前景。然而，由于队列规模小且随访有限，无法全面评估长期风险；缺乏全面的脱靶效应分析，也凸显了延长监测和严格基因组安全性评估的必要性。

研究五：CARDIA队列分析：青年期脂蛋白累积暴露的长尾效应

Zheutlin AR, Handoo F, Luebbe S, Ning H, Sniderman A, Stone NJ, et al. Cumulative exposure to atherogenic lipoprotein particles in young adults and subsequent incident atherosclerotic cardiovascular disease.Eur Heart J2025;46:4302–12.

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf472

LDL-C相关风险具有连续性，受LDL-C水平和暴露持续时间的共同影响。为明确成年早期（18-40岁）载脂蛋白B（apoB）、低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）和富含甘油三酯脂蛋白颗粒（TRL-P）的累积暴露量及年度平均暴露量与后续ASCVD发病风险的关系，研究者分析了基于人群的纵向冠状动脉风险发展研究（CARDIA）队列数据。

结果显示，在4366名CARDIA队列参与者中，apoB、LDL-P和TRL-P的累积暴露量每增加1个标准差，40岁以后ASCVD的未校正风险比（HR）分别为1.53（95% CI =1.36-1.72）、1.54（95% CI=1.36-1.75）和1.48（95% CI=1.30-1.68）。18岁至40岁期间，当apoB年度平均暴露量≥75mg/dL时，ASCVD风险开始升高。该指标可综合反映LDL-P和TRL-P的暴露情况，研究结果提示成年早期动脉粥样硬化性脂质颗粒的累积暴露会增加晚年ASCVD的发病风险。

研究六：BROADWAY研究：CETP抑制剂Obicetrapib的强势回归

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, Kastelein JJP, Ballantyne CM, Ray KK, et al. Safety and efficacy of obicetrapib in patients at high cardiovascular risk.N Engl J Med2025;393:51–61.

DOI：10.1056/NEJMoa2415820

BROADWAY研究是评估胆固醇酯转移蛋白（CETP）选择性抑制剂Obicetrapib在最大耐受降脂治疗基础上的降脂效果的随机研究。这项多国多中心、随机、安慰剂对照试验纳入2530名患者，均为杂合子家族性高胆固醇血症或确诊ASCVD，且LDL-C或非-HDL-C持续升高，按2:1比例随机分配至Obicetrapib 10mg每日一次组或安慰剂组，治疗365天。受试者平均年龄65岁，女性占34%，基线平均LDL-C为98mg/dL。

结果显示，治疗84天时，Obicetrapib组最小二乘均值LDL-C降低29.9%，安慰剂组升高2.7%，组间差异为-32.6个百分点（P＜0.001）。同时，Obicetrapib组HDL-C较安慰剂组升高136.3%，apoB降低18.9%，Lp (a)降低33.5%。两组安全性终点（包括血压）无显著差异。

研究七：挪威全国性研究：妊娠期他汀暴露，风险几何？

Christensen JJ, Holven KB, Bogsrud MP, Retterstøl K, Roeters van Lennep JE, Michelsen TM, et al. (August 21, 2025) Statin use in pregnancy and risk of congenital malformations: a Norwegian nationwide study.Eur Heart J,

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf592

育龄女性他汀类药物使用率日益升高，明确其潜在致畸风险的需求愈发迫切。这项挪威全国性队列研究分析了2005-2018年的处方登记、出生登记和健康登记数据，探讨了孕早期他汀类药物或其他降脂药物（LMA）暴露与先天性畸形的关系，并更新了2022年的荟萃分析。

研究共纳入803830例妊娠，其中1255例为停药者（孕前使用过相关药物，孕期停药），283例为孕期暴露组（孕早期使用药物）。采用混合效应logistic回归模型，校正了母亲年龄、产次、吸烟状态、叶酸使用情况、合并症和合并用药等因素。

结果显示，非暴露组、停药组和暴露组的畸形发生率分别为4.3%、5.9%和6.7%。暴露组与非暴露组相比，任何畸形的校正比值比（aOR）为1.30（95% CI=0.81-2.09）；与停药组相比，aOR为1.01（95% CI=0.59-1.72）。主要畸形的aOR分别为1.15和1.08；轻微畸形的aOR为0.94，无显著关联。LMA暴露与心脏畸形之间也未发现关联（aOR=1.22，95% CI=0.50-3.01）。更新后的荟萃分析同样显示，LMA暴露不会增加主要畸形（aOR=1.06，95% CI=0.86-1.31）或心脏畸形（aOR=1.24，95% CI=0.94-1.64）的风险。

研究八：CORE-TIMI 72a和72b试验：Olezarsen治疗严重高甘油三酯血症的疗效

Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, Prohaska TA, Kang YM, Moura FA, et al. (November 8 2025) Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk.

N

Engl

J Med

DOI：10.1056/NEJMoa2512761

严重高甘油三酯血症

（sHTG）

CORE-TIMI 72a和72b两项Ⅲ期试验共纳入1061名sHTG成人患者，随机分配至每月注射Olezarsen 50mg、80mg组或安慰剂组，治疗12个月。

结果显示，治疗6个月时，72a试验中Olezarsen 50mg组和80mg组较安慰剂组的TG降低率分别为-62.9%和-72.2%，72b试验中分别为-49.2%和-54.5%（均P＜0.001），且12个月时仍保持持续疗效。80mg剂量组apoC-Ⅲ水平降低＞80%，同时残余胆固醇降低50%-60%，非-HDL-C降低30%-40%。Olezarsen组急性胰腺炎事件发生率不足安慰剂组的三分之一。

研究九：Lp(a)与ASCVD复发风险：高强度降脂可部分抵消额外风险

MacDougall DE, Tybjærg-Hansen A, Knowles JW, Stern TP, Hartsuff BK, McGowan MP, et al. Lipoprotein(a) and recurrent atherosclerotic cardiovascular events: the US family heart database.

Eur Heart J

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf297

Lp(a)的重要性日益受到重视。为评估Lp(a)是否会增加复发性ASCVD风险，以及降脂治疗是否能缓解这种关联，研究者从美国医保数据库中纳入273770名确诊ASCVD且检测过Lp(a)

（单位：nmol/L）

（15%）

结果显示，Lp(a)水平越高，复发性ASCVD风险呈持续上升趋势。与Lp(a)＜15nmol/L的患者相比，Lp(a)15-79nmol/L、80-179nmol/L、180-299nmol/L和≥300nmol/L组复发性ASCVD的校正风险比（HR）分别为1.04（95% CI=1.01-1.07）、1.15（95% CI=1.12-1.19）、1.29（95% CI=1.25-1.33）和1.45（95% CI=1.39-1.51）。研究者还按降脂治疗强度（高强度、中/低强度、无降脂治疗）进行了亚组分析，结果显示接受高强度降脂治疗的患者复发性ASCVD事件发生率更低，提示高强度降脂治疗（尤其是使用PCSK9抑制剂时）可能减轻Lp(a)≥180nmol/L带来的额外风险。

研究十：Lp(a)的家族风险与级联筛查：从患者到直系亲属

Kindborg G, Eriksson Hogling D, Häbel H, Yan J, Hallerbäck T, Lindhe Ö, et al. (August 31 2025) Major cardiovascular events in first-degree relatives of individuals with elevated plasma lipoprotein(a): a registry-based cohort study.Eur Heart J,

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf677

为评估Lp(a)升高（≥80百分位）人群的直系亲属（FDRs）是否具有更高的心血管疾病风险，研究者从瑞典STRIREG队列中识别出41304名常规检测过血浆Lp(a)的个体，以及61715名未检测过Lp(a)的直系亲属。研究探讨了不同Lp(a)分层与MACE的关联。在一项嵌套分析中，纳入4243名与其他受试者存在直系亲属关系的直接个体，形成2717对独特的直系亲属配对，中位随访19年，评估血浆Lp(a)水平的一致性。

结果显示，Lp(a)＜80百分位的直接个体与其直系亲属的Lp(a)一致性为86%，Lp(a)≥80百分位的直接个体与其直系亲属的一致性为53%。随着直接个体Lp(a)水平分层的升高，其直系亲属的MACE累积发生率显著增加（P＜0.001）。与Lp(a)最低分层直接个体的直系亲属相比，更高Lp(a)分层直接个体的直系亲属发生MACE的风险比（HR）依次为1.08（95% CI=0.97-1.19）、1.30（95% CI=1.15-1.47）和1.28（95% CI=1.06-1.55；趋势P＜0.001）。研究表明，Lp(a)升高者的直系亲属发生MACE的风险更高，提示级联筛查可能有助于识别高风险直系亲属。

总结与展望

2025年的这十项重磅研究，共同绘制出一幅血脂管理迈向精准、全程、强化的蓝图。VESALIUS-CV研究抹平了“一二级预防”的鸿沟，要求我们对所有动脉粥样硬化高危个体实施积极干预。从口服PCSK9抑制剂到基因编辑疗法，从CETP抑制剂再到ApoC-III靶向药，我们拥有了更多、更强、更便捷的工具来实现极低LDL-C和TG目标。从关注当下数值（如LDL-C），到关注青年时期的累积暴露（apoB），再到关注终身风险（Lp(a)的家族遗传），防治时间轴被极大拉长和深化。关于妊娠期他汀安全性的高质量证据，使临床决策和医患沟通更具底气。

展望未来，我们对血脂异常的理解已从单纯的胆固醇问题，演变为对致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的全方位管控。全球年度十大研究不仅是学术成果的展示，更是对临床实践的直接指引。在ASCVD的防御战中，我们正从被动的事件响应者，转变为主动的全周期风险管理者。