Neuron | 王雅玉等揭示致病蛋白CLN3的介导氯离子从溶酶体腔内向外流出|介导|氯离子|溶酶|王雅玉|细胞|致病蛋白

作为儿童期最致命的神经退行性疾病之一，Batten 病（神经元蜡样脂褐质沉积症，NCL）至今仍缺乏有效治疗手段。患者在童年或青春期逐渐出现视力丧失、癫痫发作以及运动和认知功能的持续退化，最终因神经系统的广泛损伤而失去生命。尽管目前已鉴定出 13 个致病基因，Batten 病却长期存在一个未解之谜：这些基因在序列和结构上几乎毫无相似性，却引发高度一致的病理结局——溶酶体功能崩溃和神经元死亡。这一现象提示，它们或许并非各自为政，而是共同指向一个被长期忽视、却至关重要的核心生理过程。

2026 年 1 月 19 日，来自加州大学旧金山分校Lily Jan实验室的王雅玉博士等人在Neuron上发表了文章CLN3 mediates chloride efflux from lysosomes，给出了关键线索：溶酶体内的氯离子稳态，可能正是这类神经退行性疾病的“隐形命门”。研究首次直接证明，Batten 病致病蛋白 CLN3 并非传统意义上的结构支架或转运伴侣，而是一个进化高度保守的溶酶体氯离子通道，负责介导 Cl⁻从溶酶体腔内向外流出。通过对内体/溶酶体膜进行膜片钳记录，作者发现 CLN3 是内源性溶酶体氯电流的主要贡献者；当 CLN3 缺失时，Cl ⁻ 在溶酶体腔内异常积累，离子稳态与电化学平衡被打破，进而导致腔内 pH 调控失常、溶酶体酶活性下降以及蛋白降解障碍，最终引发典型的溶酶体贮积表型和神经炎症反应。

更重要的是，这项研究在分子层面直接建立了“离子通道缺陷”与“溶酶体退化”之间的因果联系。作者结合 AlphaFold 结构预测与患者突变数据库，锁定了 CLN3 通道孔道附近的关键残基，并证明这些致病突变会显著削弱氯离子通量、改变阴离子选择性，最终导致溶酶体功能失衡。这一结果表明，关键不在于通道是否存在，而在于通量是否充足，从而决定细胞的生存与命运。这一逻辑与囊性纤维化 (CFTR)以及多种离子通道相关脑病高度相似，为 Batten 病提供了一个统一的“通道病(channelopathy) ”解释框架。

研究还进一步揭示了一条可被药物调控的上游通路。作者发现，溶酶体营养感应转录因子 TFEB 能直接上调 CLN3 的表达和通道活性；一种具有抗炎特性的姜黄素衍生物 Curcumin analog C1，则可通过激活 TFEB 增强 CLN3 介导的氯离子外流，从而在 CLN3 杂合 (Cln3 ⁺ / ⁻) 的细胞模型中显著改善溶酶体贮积和 pH 失衡。相反，在完全缺失 CLN3 的细胞中，该策略则完全失效，强调 “TFEB - CLN3” 轴是一条以离子通道为核心的修复通路，而非一种泛化、非特异性的溶酶体激活效应。

这项工作不仅重新定义了 CLN3 的分子身份，也提出了一个更具普适意义的概念：溶酶体并非只是被动的“消化器官”，而是一个高度依赖离子精细调控的电生理系统。当氯离子稳态失衡，溶酶体的酸化、酶活性与降解能力将发生系统性崩塌，最终把神经元推向不可逆的退行性命运。通过锁定 TFEB - CLN3 这一可药物干预的信号轴，该研究为 Batten 病及更广泛的溶酶体贮积症，打开了一条以离子稳态为靶点的全新治疗思路。