Nature | 揭秘转移乳腺癌细胞如何选择“落脚点”：单一营养素并非决定因素|丝氨酸|乳腺癌|氨基酸|癌细胞|营养素

撰文 | 觉主在路上

癌症转移 (cancer metastasis) 是导致患者发病和死亡的主要原因，但决定癌细胞能在哪些特定器官成功定植的因素尚未被完全理解。一种主流假设认为，肿瘤微环境中的营养物质可用性 (nutrient availability) 是一个关键限制因素【1,2】。不同器官的营养水平差异巨大，这就像是一场严苛的 “ 生存考验 ” ，迫使癌细胞必须改变自身的代谢模式进行器官特异性的代谢适应 (metabolic adaptation) 。先前的研究已发现了一些典型的 “ 适应 ” 现象：例如，大脑脂质匮乏，会促使转移过去的癌细胞必须学会合成脂肪酸【3】；肺部的丙酮酸和天冬酰胺含量也被证实是乳腺癌能否在此 “ 扎根 ” 的关键因素【4】。这些发现让科学家们开始思考：我们是否能通过测量组织中特定营养素的匮乏，来广泛预判癌细胞定植和生长的位置？

为了探讨不同组织中的肿瘤生长与营养可用性以及肿瘤生物合成活动之间的关系，近日，来自麻省理工学院（ MIT ）的 Matthew G. Vander Heiden 团队在

Nature

上发表了题为

Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer

的文章。团队对小鼠体内多种组织及血浆中的124种代谢物进行了绝对定量分析，并利用CRISPR–Cas9技术构建营养缺陷型细胞以观察它们在不同器官中的定植能力。研究发现，仅凭单一营养素并不能决定乳腺癌细胞转移生长的部位；无论在哪个器官中，嘌呤合成（purine synthesis）都是转移生长的必需条件。总的来说，癌症转移并非简单的环境决定论，而是外部微环境营养与细胞内在属性之间的一场复杂博弈

绘制多组织营养定量图谱

研究者首先对小鼠血浆、脑脊液以及肝、肺、肾、胰腺和乳腺脂肪垫（ mammary fat pad, MFP ）组织间液中 124 种代谢物进行了绝对定量分析 (Figure 1) 。主成分分析（ PCA ）显示，组织间液的代谢物特征与血浆显著不同，且核苷酸相关代谢物是区分不同组织环境的主要因素 , 各器官表现出与其生理功能一致的独特代谢特征，例如，肝脏间液具有较高的葡萄糖、乳酸和支链氨基酸水平和低精氨酸、高鸟氨酸特征；肾脏间液则表现为瓜氨酸耗竭。值得注意的是，虽然脑脊液中多数氨基酸水平较低，但本研究发现丝氨酸在脑脊液中并未相对于血浆发生耗竭，且嘌呤类物质次黄嘌呤在所有组织间液和脑脊液中均保持一致的高水平。这些详尽的定量数据共同证实了组织间营养环境存在巨大的多样性，这可能为转移细胞设置了天然的 “ 代谢障碍 ” 。

单一营养素并非唯一决定因素

首先，为了测试癌细胞对特定营养素合成的需求，研究者利用 CRISPR–Cas9 技术改造了三种三阴性乳腺癌（ TNBC ）细胞系，构建并验证 “ 营养缺陷型 ” （ nutrient auxotrophs ）细胞模型。主要针对天冬酰胺 (ASNS) 、精氨酸 (ASS1) 、丝氨酸 (PHGDH) 、脯氨酸 (PYCR1/2/3) 、嘧啶 (DHODH) 和嘌呤(GART) 的合成途径进行靶向基因敲除。实验证实，这些细胞在缺乏相应外部营养补充时无法增殖，但在添加相应代谢物后可完全恢复。

接下来，研究者通过心内注射将这些细胞植入小鼠体内，评估其在多个器官的定植能力。研究发现，核苷酸合成缺陷对转移的影响最为严重，特别是 GART 在所有测试的细胞系和组织位点中都是定植所必需的。即便在次黄嘌呤含量丰富的组织间液中， GART 的缺失依然导致转移失败，这表明单一外部营养素的供应不足以满足转移性生长的巨大需求。与核苷酸不同，氨基酸的合成依赖性表现出极强的细胞系特异性和位点特异性 , 。例如，尽管大脑环境中的丝氨酸水平相对较低，但并非所有测试的乳腺癌细胞在脑转移时都表现出对 PHGDH 的依赖。此外，关联分析显示，组织中单一代谢物的浓度与营养缺陷型细胞在该处的生长受损程度（依赖性）之间基本缺乏一致的相关性。这些数据表明转移性生长并非由单一外部营养素的供应状态决定。

再次，为了排除循环系统对营养缺陷型细胞的影响，研究者直接在脑部或 MFP 原位植入标记了 Gaussia 荧光酶的营养缺陷型细胞。结果发现即便组织中存在高水平的外部核苷酸，核苷酸合成在所有测试的细胞系和种植位点中均是肿瘤生长的必经之路，相比之下，氨基酸的需求则继续表现出显著的细胞系特异性与位点异质性，例如 MDA-MB-231 在两处均依赖天冬酰胺和丝氨酸合成，而 HCC1806 在脑部并不依赖天冬酰胺合成，这再次证明单一营养素水平无法预判原位肿瘤的生长需求。

最后，团队利用 C- 葡萄糖示踪技术对 MDA-MB-231 肿瘤进行的代谢活性分析显示，由于血脑屏障内的低氨基酸环境，脑部肿瘤表现出比 MFP 肿瘤更活跃的氨基酸（如天冬酰胺、丝氨酸、脯氨酸）自主合成活动。然而，研究的关键发现是高代谢合成活性并不直接代表更高的代谢脆弱性，因为敲除这些合成基因在脑部和 MFP 对肿瘤生长的抑制程度基本一致。此外，尽管脑部肿瘤的核苷酸合成活性实际上低于 MFP 肿瘤，但其对 DHODH 和 GART 的依赖性却同样稳固，提示肿瘤可能通过高效的回收或摄取机制（如尿苷回收）在合成受阻时维持核苷酸库。该部分研究最终证实，无论是组织营养的绝对水平，还是代谢途径的表观活跃程度，都不能单独作为预测肿瘤代谢依赖点或转移潜能的可靠指标。

总结来说，这项研究通过对乳腺癌微环境营养供应与代谢依赖性的深入分析，挑战了“组织中单一营养素浓度能预测转移漏洞”的传统观念。乳腺癌转移更像是一个复杂的博弈过程，由微环境中的多重营养物质相互作用与细胞内在属性共同决定。这意味着，未来的抗癌策略不能只盯着某一种因素，而要深入理解癌细胞如何平衡其整体的代谢环境和能力。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09898-9

制版人：十一

参考文献

[1]. Bergers, G. & Fendt, S.-M. The metabolism of cancer cells during metastasis.Nat. Rev. Cancer21, 162–180 (2021).

[2] Tardito, S. & MacKay, C. Rethinking our approach to cancer metabolism to deliver patient benefit.Br. J. Cancer129, 406–415 (2023).

[3] Ferraro, G. B. et al. Fatty acid synthesis is required for breast cancer brain metastasis.

Nat. Cancer2, 414–428 (2021).

[4] Elia, I. et al. Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic

niche.Nature568, 117–121 (2019).

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（*排名不分先后）