巨噬细胞是肺部感染中关键的先天免疫效应细胞，广泛参与病原体识别、炎症调控及组织修复过程。 然而，长期以来，巨噬细胞被简单分为 促炎 与 抑炎 两类，这种二元模式逐渐显露局限 ， 难以解释其在真实感染过程中呈现出的高度异质性与动态可塑性。近年来，单细胞测序、空间组学和谱系追踪技术的发展，为解析巨噬细胞在不同感染阶段、不同空间微环境中的状态变化提供了前所未有的分辨率。随着细胞注释类别急剧增加，目前研究高度依赖 个别 基因标记进行定义，命名体系分散、标准不统一、跨研究比较困难，也在一定程度上阻碍了生物学意义的整合。基于不断累积的单细胞证据，一个更贴近生理过程、以功能状态为核心的巨噬细胞分类框架 逐渐 形成，并推动研究从“静态标签式分类”向“理解动态连续谱系变化”转变。
图1. 肺部感染过程中巨噬细胞亚群的动态可塑性与分类框架
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 王红艳团队 近期受邀在 Advanced Science 发表综述 文章Single-Cell Insights Into Macrophage Subtypes in Pulmonary Infections， 系统整合了近年来单细胞研究关于肺感染 中 巨噬细胞的关键发现，并提出一个更加贴近生理过程的功能性理解框架。 文章通过比较病毒感染（如 SARS-CoV-2 与流感）、细菌感染、以及慢性感染或损伤性炎症模型，梳理出六类功能倾向明确的巨噬细胞 亚型 ，包括以强烈炎症应答为特征的 炎症因子富集型 ( Inflammatory cytokine-enriched macrophages ) 、 在特定微环境 承担免疫通讯与细胞招募的 免疫枢纽 型 ( Immunity hubs-associated macrophages ) 、负责免疫调节与组织修复的 免疫 调节型 ( Immune regulatory macrophages ) 、在感染 和修复 过程中 维持 巨噬细胞 数量 的增殖型 ( Proliferating macrophages ) 、具备训练免疫特征的记忆型 ( Memory macrophages ) ，以及可能在慢性炎症与年龄相关损伤中累积的衰老 型 ( Senescent macrophages ) 。巨噬细胞具有高度 动态性和 可塑性，在感染过程中能持续适应微环境的变化。这些巨噬细胞亚群并非严格互斥 的 “ 离散群体 ”，而是代表了连续激活谱系中 具有功能 偏向性的“状态节点”。
图2. 肺部感染不同阶段中巨噬细胞亚群的功能角色与动态变化
巨噬细胞功能状态受到病原类型、宿主免疫背景、代谢 微 环境以及空间定位等因素共同调控。 在肺部感染的早期阶段，I型干扰素与TNF相关通路驱动炎症因子富集型巨噬细胞 ( Inflam-Ms ) 迅速激活，承担病原感应与初始免疫反应。尽管这一阶段对抑制病原扩增至关重要， 但炎症是一把 “双刃剑” ， 持续或过度激活会引发免疫级联放大，促进炎症扩散 。 多项 冠状病毒病 ( COVID-19 ) 患者单细胞分析显示，炎症因子富集型巨噬细胞过量积累与急性呼吸功能障碍、组织损伤和细胞因子风暴密切相关，这也提示其保护 与 损伤并存 的 特性。
随着感染从急性应答阶段过渡到病原清除阶段，免疫细胞之间的互作显现 出 更组织化的特征，其中免疫 枢纽 型巨噬细胞 ( Hub-Ms ) 处于关键位置。该亚群通常富集于由树突状细胞 ( DC ) 与T细胞构建的免疫 微环境 ( DC–T immunity hubs ) ，这一跨细胞通讯枢纽结构是近年来通过单细胞与空间组学技术识别的重要免疫组织特征 ，介导 免疫细胞聚集与效应应答的放大。在 新冠病毒 ( SARS-CoV-2 ) 感染中，免疫 枢纽 型巨噬细胞中具有代表性的 Slamf9 + 亚群表现出显著扩增趋势，并与病毒清除密切相关。随着感染逐步控制，该亚群出现向两类功能状态分化的趋势：一部分分化为 Trem2 + 免疫调节型巨噬细胞 ( Reg-Ms ) ，承担凋亡细胞清除、炎症 消退 与组织修复相关功能；另一部分则分化 为 Fbp1 + 增殖型巨噬 细胞 ( Prolif-Ms ) ，通过维持细胞 数量 与更新能力，参与组织重建与微环境稳态重塑。
在炎症消退阶段，免疫调节型巨噬细胞 ( Reg-Ms ) 通过多层次机制协调炎症消退与组织修复。免疫调节型巨噬细胞识别 并 清除凋亡细胞，同时在 抑炎细胞因子等信号 协同下，启动特征性的转录与代谢重编程，上调修复相关基因、促进胶原合成和细胞外基质重塑。在肺泡微环境中，Ly6G + 免疫调节型巨噬细胞通过分泌骨桥蛋白 (OPN)，促进 肺泡II型上皮细胞 ( AT2 ) 向AT1细胞分化，支持肺泡重建和功能恢复。 与此同时， 一部分 巨噬细胞在 经历表观遗传与代谢层面的深度重塑后进入具有“训练免疫”特征的记忆型状态 ( Memory-Ms ) 。与抗原 特异性 的适应性免疫记忆不同，记忆型 巨噬细胞 形成的免疫“ 记忆 ”具有抗原 非依赖性 ( antigen-independen t) 与 异源免疫 性 ( heterologous protection ) 。例如，既往 新冠病毒 感染 可能 减轻后续流感感染的严重程度 ； 卡介苗接种可在肺部诱导记忆 型 肺泡巨噬细胞 ， 不仅能够预防目标病原体 ，也 可降低婴幼儿及老年人的全因死亡率 及 呼吸道感染风险，提示训练免疫能够为肺组织提供更快速的 天然 免疫动员。这种能力源于 干扰素相关区域 染色质可及性增强 ，代谢状态改变以及 长期自我更新能力，使记忆型 巨噬细胞 即便在缺乏适应性免疫细胞参与的情况下仍能维持。然而，训练免疫并非始终 显示出更强的反应性 ——在败血症等背景下，记忆型 巨噬细胞 可能进入免疫抑制或耐受模式。
随着 感染 接近尾声，巨噬细胞并未完全回归静息， 在 某些条件下 会 呈现出另一类功能特征，即衰老型巨噬细胞 ( Senesc-Ms ) 。这一亚群多见于慢性炎症、组织 慢性 损伤或与年龄相关的肺部微环境变化。与具有可逆激活特征的其他亚群不同，衰老型巨噬细胞显示出增殖潜能下降、转录调控紊乱以及持续性促炎信号表达等特征，提示其在局部免疫调节中的作用既非完全抑制，也并非经典炎症应答，而更偏向一种难以关闭的炎症状态。值得注意的是，尽管 p16 INK4a 或 SA-β-gal 等指标常被用于检测 细胞 衰老，但这些标志在巨噬细胞中具有环境依赖性和潜在可逆性 。 因此，在界定巨噬细胞衰老时，需谨慎解读单一指标，应结合其增殖停滞、功能紊乱及分泌表型等多维度证据进行综合判断。衰老型巨噬细胞 的 来源、稳定性及可逆性仍需进一步研究。
图3. SARS-CoV-2或流感病毒感染中肺泡微环境内巨噬细胞亚群的动态变化
综上，单细胞组学技术正在重塑我们对肺部感染后巨噬细胞谱系的理解。文章提出的功能性理解框架揭示，巨噬细胞在炎症启动、免疫协调、组织修复及长期 稳态 过程中动态转换，形成具有不同功能偏向的细胞状态节点。 这一认识不仅为解析不同病原体、疾病阶段和宿主因素下的免疫差异提供了更接近生理现实的解释，也为未来开发针对特定巨噬细胞状态的精准干预策略奠定了理论基础。随着空间组学、多组学整合及功能验证的推进，靶向巨噬细胞可塑性的治疗策略或将逐渐成为可能。
中国科学院大学杭州高等研究院硕士研究生 林兆亨 、博士后 郑雨骁 、硕士研究生 钟雨 为本文共同第一作者， 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 王红艳 研究员为本文通讯作者。
https://doi.org/10.1002/advs.202510758
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