撰文 |eternallj
近年来，RNA 修饰在基因表达调控中的地位不断提升，逐渐从早期被忽视的“背景因素”，转变为表转录组学研究中的核心内容。研究发现，多种 RNA 化学修饰广泛存在于 mRNA、tRNA 和 rRNA 中，并在转录后水平参与调控基因表达的多个环节。其中，N¹-甲基假尿苷（N¹-methylpseudouridine，m¹Ψ）因其在 mRNA 疫苗中的应用而受到广泛关注。既往研究普遍认为，m¹Ψ 的主要作用体现在降低外源 mRNA 的免疫原性、提高分子稳定性，并由此增强整体蛋白表达水平。然而，一个关键问题始终缺乏直接证据支持：m¹Ψ 对翻译的影响，是否仅源于稳定性和免疫效应的改善，还是能够被核糖体直接识别，从而在翻译过程中发挥主动调控作用。
202 6 年1月 14日 ，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究院分子遗传学系的Noam Stern-Ginossarl团队在Nature上 发表了文章N¹-methylpseudouridine directly modulates translation dynamics，揭示了在排除免疫反应和 mRNA 稳定性等间接因素的前提下，m¹Ψ可改变核糖体翻译的动力学。
研究 团队 构建了一系列在特定位点精确引入 m¹Ψ 的 mRNA 分子，这些 mRNA 在序列长度和碱基组成上完全一致，唯一差异仅在于是否携带 m¹Ψ 修饰，从而最大程度地控制了实验变量。在高度可控的体外翻译体系中， 研究团队 系统比较了修饰与未修饰 mRNA 的翻译过程，重点关注核糖体在延伸阶段的运动速度，以及是否出现位点特异性的停顿现象。结合高时间分辨率的动力学测量方法， 研究团队 得以直接捕捉核糖体在 mRNA 上推进过程中的细微变化，而不仅仅依赖终点蛋白产量的比较。
研究结果 提示 ，即便在完全排除免疫效应和 mRNA 稳定性差异的情况下，m¹Ψ 仍然能够显著改变翻译延伸的动力学特征。核糖体在含有 m¹Ψ 的特定位点上表现出与未修饰 mRNA 不同的运动节律，这种变化具有明显的序列依赖性，而非随机发生。进一步分析表明，m¹Ψ 可影响密码子解码过程中 tRNA 进入核糖体 A 位点的动力学过程，从而改变局部翻译速度。这一发现提示，m¹Ψ 并非只是一个“提高翻译效率的背景修饰”，而是一种能够被核糖体直接感知并参与翻译调控的功能性信号。
值得注意的是，m¹Ψ 对翻译的影响并非固定不变，而是具有明显的语境依赖性。在不同的密码子组合和序列背景下，m¹Ψ 可能导致翻译速度减慢，或引发翻译节律的重新分布。这表明，mRNA 修饰并不是简单地增强或抑制翻译，而是在更精细的层面参与了翻译过程的时间和节奏调控。从这一角度看，mRNA 所携带的信息不仅体现在核苷酸序列本身，还叠加了一层由化学修饰构成的调控维度，共同决定蛋白质合成的动态过程。
总体而言，本研究从翻译动力学的角度提供了直接证据，证明 mRNA 修饰可以被核糖体识别并参与翻译调控，而不仅仅通过影响稳定性或免疫识别间接发挥作用。这一发现拓展了表转录组学的研究边界，也为理解 RNA 化学修饰在基因表达调控中的功能提供了新的视角。同时， 本 研究对 mRNA 药物和疫苗的设计具有潜在启示意义，即通过在特定位点合理引入或调控修饰类型，或可实现对翻译节律和蛋白质量的更精细控制。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09945-5
制版人： 十一
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