题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
尽管降脂治疗已取得诸多进展，但动脉粥样硬化性心血管疾病仍是全球头号死因，这表明存在残余风险。既往研究显示，甘油三酯水平升高和富含甘油三酯的残余胆固醇是重要的残余风险因素，而针对它们的有效治疗手段相对有限。
肝脏X受体（LXR），是脂质代谢的关键调控因子，抑制其活性可通过减少脂质合成、减少肠道脂质吸收、增强残余胆固醇清除等机制改善血脂代谢。然而，全身性LXR抑制可能影响胆固醇逆向转运，反而增加动脉粥样硬化风险。因此，开发精准降脂、规避全身性风险的治疗措施至关重要。
2026年1月16日，瑞士联邦理工学院、OrsoBio团队在"Nature Medicine"期刊上发表了一篇题为" An oral，liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia：preclinical development and phase 1 trial "的一期临床试验。
研究显示，口服肝-肠靶向性LXR逆向激动剂TLC-2716，具有良好的安全性和降脂疗效，仅口服2周后，甘油三酯水平降低38.5%，残余胆固醇水平降低61%，同时显著减少总LDL颗粒和小LDL颗粒数量，为治疗血脂异常及相关心血管疾病提供了新策略。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队开发了一种具有肝-肠靶向性的口服LXR逆向激动剂TLC-2716，通过临床前研究和一期临床试验，分析了TLC-2716的安全性和降脂作用。
在临床前研究中，动物模型显示，TLC-2716能剂量依赖性地降低肝脏脂质合成相关基因表达、血浆及肝脏甘油三酯水平，同时改善胰岛素敏感性。
在人类肝脏类器官模型中，TLC-2716有效减少了脂质积累，并抑制了炎症、纤维化相关基因的表达。
安全性而言，临床前毒理学研究证实，该药物安全性良好，无明显不良影响。
在随机、安慰剂对照的一期临床试验中，共纳入100名健康参与者，在14天内接受多次递增剂量TLC-2716治疗（0.5-12mg/天）。
结果显示，14天治疗后，6mg和12mg TLC-2716组降脂效果显著，甘油三酯水平分别降低37.6%和38.5%，餐后残余胆固醇水平降低61%，总LDL颗粒和小LDL颗粒数量显著减少。
值得一提的是，在基线甘油三酯≥100mg/dL的人中，12mg组甘油三酯降幅达60.8%，表明在血脂异常人群中，TLC-2716具有更显著的治疗价值。
TLC-2716对人体脂质的影响（图：论文截图）
对于安全性，总体耐受性良好，所有治疗中出现的不良事件均为轻度。
研究指出，TLC-2716具有肝-肠靶向性和口服的优势，并具有多重降脂机制，不仅能有效降低甘油三酯，还能减少LDL数量，具有更全面的心血管保护潜力。
总之，这项研究首次在人体中验证了TLC-2716的安全性、耐受性及降脂疗效，展现出优异的安全性和显著的降脂疗效，有望重塑血脂异常治疗格局。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41591-025-04169-6
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