癌细胞逃逸细胞周期抑制的非遗传机制目前仍未被充分阐明。
2026年1月16日，北京大学张宁和舒绍坤共同通讯在Science Advances在线发表题为“Genome-wide screenings identify BAP1 as a synthetic-lethality target with CDK4/6 inhibitors”的研究论文。该研究通过整合全基因组CRISPR筛选与转录组学、表观遗传学及蛋白质组学分析，揭示了一种驱动肝胆癌对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂产生适应性耐药的表观遗传通路。持续的CDK4/6抑制会触发BAP1依赖的染色质重塑，从而诱导一种干细胞样表观遗传状态。
具体而言，BAP1通过去除TCF4启动子处的泛素化修饰（H2AK119ub），激活WNT和上皮-间质转化（EMT）信号通路，从而增强细胞可塑性并促进治疗压力下的细胞存活。值得注意的是，在多种小鼠模型和患者来源类器官（PDOs）中，遗传或药理学抑制BAP1均能显著提高阿贝西利（abemaciclib）的疗效。这些发现确立了BAP1通过表观遗传重编程在肿瘤可塑性与适应性耐药中的关键调控作用，并提出了一种通过靶向静息态耐药癌细胞以克服适应性CDK4/6抑制剂耐药的有前景的策略。
原发性肝癌（PLC）包括肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC），是一种高度异质性且临床侵袭性强的恶性肿瘤。尽管治疗手段有所进步，但针对HCC和ICC患者的靶向疗法鲜有能实现持久应答的。值得注意的是，约70%的HCC病例存在细胞周期相关基因（如CDKN2A和CCND1）的改变，导致细胞周期信号通路持续激活，使得这些患者可能成为细胞周期靶向治疗的潜在候选者。临床前研究表明，CDK4/6抑制剂在体外和体内均能有效抑制HCC肿瘤细胞的增殖。此外，细胞周期抑制剂已在多种癌症类型中展现出临床成功，例如其获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗雌激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌。
目前，多种细胞周期抑制剂正在包括HCC在内的多种实体肿瘤（例如，临床试验NCT02465060）中进行临床试验。尽管前景看好，但内在性和适应性耐药在很大程度上限制了其疗效。大多数研究主要关注基因突变和信号转导通路，例如RB1突变以及细胞周期蛋白D或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）通路的激活。然而，这些机制并不能完全解释临床环境中观察到的所有耐药现象，尤其是在表现出非遗传性适应性反应的肿瘤中。
多梳抑制复合物系统（PRC）是一种保守的染色质修饰机制，通过表观遗传组蛋白修饰来维持细胞特性并沉默分化基因。PRC1催化组蛋白H2A第119位赖氨酸的单泛素化（H2AK119ub），而PRC2介导H3K27的三甲基化；这两种修饰均有助于转录抑制。BRCA1相关蛋白1（BAP1）是多梳抑制去泛素化酶（PR-DUB）复合物的催化亚基，其特异性去除H2AK119ub，从而调控染色质可及性和基因表达。尽管BAP1已被证实参与转录调控和肿瘤进展，但其在治疗耐药中的作用仍未完全阐明。
模式机理图（图片源自Science Advances）
在本研究中，作者探究了HCC在产生对CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗耐药过程中发生的染色质重编程。通过整合表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学测序以及化学图谱分析，作者揭示了BAP1是治疗耐药的核心介质。具体而言，BAP1通过调控不同染色质区域的重编程，诱导出一种干细胞样细胞状态，从而驱动适应性改变，维持肿瘤细胞存活并赋予其对CDK4/6i治疗的耐药性。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4348
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