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“自免药王”度普利尤单抗（Dupixent，下称Dupi）没有等来专利悬崖（2031年核心专利到期），却还是等来了一个最强的竞争对手。

昨夜， Corvus Pharmaceuticals公布首创ITK抑制剂soquelitinib（SQL）在特应性皮炎（AD）1b期临床第四队列的8周疗效数据，展现了非常炸裂的疗效，当天收盘大涨165%+。

众所周知EASI75（湿疹面积和严重程度指数较治疗前基线水平改善≥75% ）是AD药物疗效评估的重要指标之一，而 Corvus的 SQL在第8周时 EASI75应答率高达75%，对比现有最强两款药物Dupi和乌帕替尼，Corvus的 SQL在早期数据有着同类最佳的潜力，市场高开高走的表现兑现了这一数据的强劲预期。

ITK抑制剂 SQL的炸裂表现，不仅让药王Dupi感受到了一定的压力，更深远是可能对部分在研的自免小分子抑制剂未来的BD走向产生巨大影响。

横空出世的ITK抑制剂，拳打脚踢Th2、Th17

在分析ITK靶点之前，首先需要知道目前全球AD疾病的主导类型，最常见是Th2主导型，主要由 IL-4/IL-5/IL-13等细胞因子驱动炎症；其次是Th17/Th22主导型，在亚洲人群及儿童患者中较为突出。其中， IL-4/IL-13阻断疗法对 Th2主导型AD 往往更有效果（如Dupi），而 Th17/Th22主导型则需要更广泛的免疫抑制（例如JAK抑制剂）。

ITK是一种IL-2诱导的T细胞激酶，在T细胞激活的早期阶段起着至关重要的作用，可以调节T细胞的活化、增殖、分化和细胞因子产生；尤其在2型辅助T细胞的分化和功能至关重要，ITK的功能可以偏向性地抑制Th2免疫应答，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，从而达到治疗Th2主导炎症性疾病的目的。

另外， ITK同样对Th17分化和功能起到重要作用，同时还可以促进Treg功能增强免疫耐受，以及同时影响其他免疫细胞（包括抑制肥大细胞活化、调节NKT细胞等等）。

我们可以从下图中，血清IL-4、IL-5、IL-17、TARC的变化及Th2细胞的减少等生物标志物数据看到ITK抑制剂SQL可调节多条免疫通路泛抑制作用，这样带来的好处是：相比大部分已经获批的抑制免疫通路较为单一的药物（IL-4/IL-13、JAK等抑制剂），SQL对AD各分型的治疗覆盖可能更广，并且对于一些异质性较强的患者群体可能的治疗潜力更大；不过，也需要重视泛抑制带来的安全性问题（如乌帕替尼的黑框安全性警告）。

ITK抑制剂除了对Th2、Th17分化和增殖介导炎症因子释放的抑制外，更让人关注的是其对Treg的诱导，在SQL前三个队列的4周治疗停药后的随访数据显示：接受SQL治疗停药后30天内，患者们的 EASI评分改善依然得以维持。

正如 Nektar的IL-2受体激动剂Rezpegaldesleukin一样，在停药 9个月后，AD患者的皮损严重程度和范围仍比治疗前改善75%以上，也是得益于对Treg的诱导和增殖。

再看Dupi，其疗效在停药后4周内逐渐减弱，并且疾病活动度在停药后第8周时加重，这也决定了其每两周一针的初始治疗和每四周一针的维持治疗。

一言以蔽之，Corvus的 SQL除了早期8周数据展现的惊艳的疗效，真正王炸的优势是药物在AD各分型甚至更多炎症性疾病的潜在广谱性及异质性疗效，同时其疗效的长效维持将带来更便利、长效的口服给药方式。

兼顾疗效和安全性的最优解？

对于自免药物而言，疗效并不是首要决定因素，在真实世界中尽管Dupi在一众的AD药物中EASI评分改善不是最强的，但它凭借安全性成为AD领域创新药的主导者。

乌帕替尼作为口服小分子疗效拔尖，却因为严重感染、心血管事件以及血栓形成等黑框警告成为临床医生的二线治疗选择，往往在Dupi治疗或其他生物制剂没有应答或者耐药的患者中才会采用。

据海外调查显示，即便像Apogee的长效生物制剂APG777能够实现每12周给药一次，每日口服给药仍然受到50%-60%的患者青睐。从下图当前获批的AD药物给药形式分布看，大部分获批药物以皮下注射为主，而部分口服药物存在黑框导致使用受限，外用药物以覆盖轻中度AD适应症为主，一款疗效有优势、安全性好的口服AD药物严重稀缺，这也是为什么NKTR、KYMR和CRVS在公布早期数据便能获得市场资金给予的强溢价。

（图源：部分已获批的AD药物）

回到Corvus本次公布SQL的1b期数据来说，除了挑剔患者数量较少外，可以说比较好的兼顾了疗效和安全性。

从患者基线设计上来看， Corvus的临床设计有几个可圈可点之处：1）治疗人群多样化，包括基线EASI评分范围大（队列4：16.6-64.7），同时非裔美国患者占比较高（可能意味着SQL患者群体治疗难度更大）；2）在队列4中，分别在治疗组和安慰剂入组了5名（41.7%）、7名（58.3%）接受全身治疗的患者，其中包括Dupi和乌帕替尼；3）而在队列3-4中，可以明显看到安慰剂组患者的EASI基线评分较治疗组更低（安慰剂组EASI基线评分更低可能提示更高的安慰剂效应，不容易做出差异）。

疗效上，目前ITK抑制剂SQL展示的8周疗效还是比较能打的，经安慰剂调整后的EASI75仅次于乌帕替尼第16周的疗效。

即便是放在接受全身治疗的小亚组中，治疗组对安慰剂组依旧能做出比较可观的差异化。所以，我们不妨可以期待下SQL更长时间的随访数据。

SQL的安全性同样也是市场关注的重点。

目前来看，患者对 SQL的耐受性良好，未出现严重不良事件，不良反应主要以1-2级感染事件为主。

由于目前试验治疗组患者人数总和并不算多，安全性需要后续更长随访数据和II期临床进行验证。不过，SQL过往在外周T细胞淋巴瘤患者的临床安全性数据也一定揭示药物的安全性。

其中人数最多的200mg BID治疗组中，26.1%患者出现≥3级不良事件，其中有1例肝衰竭（过往有CCR4拮抗剂出现过肝毒性而失败），但尚不清楚与治疗是否相关。不过，值得注意的是在该试验中有多名患者长期用药1-2年，一定程度为AD患者长期使用SQL治疗提供支撑。

如果SQL的安全性能在大样本的患者试验中保持比较干净的不良事件发生表，那么这个药基本上已经成功了一大半。同时我们认为，后续SQL的PTCL适应症三期临床结果将可能给SQL的AD适应症临床安全性提供很好前瞻性指示。

AD口服药物大比拼

目前在已经公布AD临床早期数据的口服创新药中， Kymera的STAT6降解剂KT-621应该也是对Dupi产生最大威胁的候选管线之一，同样目前大量TYK2抑制剂也同样是一个可以比较的对象。

针对AD适应症，Kymera的 KT-621在1b期临床中第四周时整体EASI改善率为63%（同期SQL这一数值为64.8%），而 EASI75应答率和IGA0/1患者比例分别为25%和19%（SQL这一数值分别为50%和25%），非头对头短期疗效数据对比上SQL展现出了更优的疗效潜力。

安全性上， KT-621在1b期临床展现出数据也十分亮眼，无严重不良事件（SAE）、无治疗相关不良事件，有这么强的早期安全性打底，市场给予了公司更强的市值溢价。

另外值得注意的是， Aclaris（ACRS）在昨夜也随着SQL的临床数据应声大涨，其拥有一款ITK/JAK3抑制剂ATI-2138，ATI-2138在早期显示出更显著的EASI评分降幅（第四周EASI整体评分改善80%），但该数据来自单臂试验且JAK3抑制可能存在安全性隐患，ATI-2138在AD领域的开发已终止。

当然，一众TYK2抑制剂也是在AD领域有力的竞争者，其中目前表观最出色的无疑是益方生物的D-2570，在12周时可达到经安慰剂调整后最高77.5%额EASI75应答率；不过这一结果是中国临床结果（亚洲人群），同时公司未明确披露临床基线（生物制剂经治比例），不太好与KT-621和SQL直接比较。