非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尤其是肺腺癌（ADC）和肺鳞癌（SCC）两种主要亚型【1】。 尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） （ 如奥希替尼 ） 显著改善了EGFR突变NSCLC患者的临床疗效【2】，但几乎所有患者最终都会出现耐药，其中 腺-鳞转化（AST） 是重要的耐药机制之一【3, 4】。然而，AST背后的表观遗传调控机制仍不明确。
近日，中山大学肿瘤防治中心何斌、 王自峰 、刘强教授 团队与西湖大学季红斌教授 团队等 合作 在Cell Death & Differentiation上发表了题为KMT2D loss drives adeno-to-squamous transition and sensitizes TKI-resistant lung cancer to AURKA inhibition的研究论文。该研究由中山大学肿瘤防治中心 特聘副研究员陈娜娜 , 华南师范大学硕士研究生房谋祥， 中山大学肿瘤防治中心 胸 外科钟乐其博士 后研究员 作为 共同 第一作者主导完成，系统揭示了组蛋白甲基转移酶KMT2D缺失通过表观遗传重编程驱动腺-鳞转化，并导致肿瘤对AURKA抑制剂高度敏感的分子机制，为克服TKI耐药提供了新的精准治疗策略。
该研究 首先发现 KMT2D缺失是驱动腺-鳞转化（AST）的关键表观遗传开关 ， 确立组蛋白甲基转移酶KMT2D是维持肺腺癌（LUAD）细胞身份的重要守卫者。 通过对TKI耐药临床样本及细胞系的多组学分析，发现KMT2D的表达在发生鳞状转化的肿瘤中显著下调，其突变或低表达与鳞状标志物（如 Δ Np 63、SOX2、KRT5/6）升高及患者不良预后密切相关。机制上，KMT2D缺失引发全基因组范围的染色质开放性重编程（ATAC-seq证实）：腺癌谱系关键基因（如NKX2-1、FOXA1）的增强子/启动子区域可及性下降，而鳞状谱系主导转录因子ΔNp63和SOX2的结合位点可及性显著增加。这种染色质状态的“开关”直接导致腺癌身份基因被抑制，同时激活鳞状分化程序，最终驱动细胞发生AST并获得TKI耐药性。 其次，该研究发现 KMT2D缺失诱发“有丝分裂成瘾”，使肿瘤高度依赖AURK A。 为了寻找KMT2D缺失肿瘤的靶向脆弱性，研究团队进行了全激酶组CRISPR-Cas9功能缺失筛选。结果显示，KMT2D缺陷细胞对多种有丝分裂激酶表现出选择性依赖，其中极光激酶A（AURKA）的依赖性最为显著。 深入机制研究表明，KMT2D通过促进AURKA与其E3泛素连接酶FBXW7的相互作用，正向调控AURKA的泛素化降解途径。KMT2D缺失破坏了AURKA-FBXW7复合体的形成，导致AURKA蛋白泛素化水平降低、稳定性增强、持续活化，从而迫使肿瘤细胞进入一种“有丝分裂成瘾”状态，以维持其高速增殖和鳞状表型。 第三，研究发现 靶向AURKA可有效逆转鳞状表型并克服TKI耐药 。 基于上述机制，研究团队在多种临床前模型中验证了AURKA靶向治疗的疗效。在KMT2D缺失的肺癌细胞、患者来源类器官（PDOs）及异种移植小鼠模型中，AURKA选择性抑制剂（Alisertib, VIC-1911）或PROTAC降解剂（dAURK383）能显著抑制肿瘤生长，并诱导细胞凋亡。更重要的是，药物处理能直接下调ΔNp63、SOX2等关键鳞状因子，逆转鳞状表型。联合治疗实验进一步发现，AURKA抑制剂与第三代EGFR-TKI奥希替尼联用，在奥希替尼耐药模型（包括患者来源细胞）中产生了强效的协同抗肿瘤效应，为临床逆转由AST介导的TKI耐药提供了极具前景的“AURKA抑制剂+EGFR-TKI”联合治疗新策略。
该 研究系统阐明了KMT2D在维持肺腺癌细胞身份和TKI敏感性中的关键作用，揭示了其缺失通过表观遗传重编程驱动腺-鳞转化并导致AURKA依赖性增强的机制。这不仅深化了对肺癌 谱系可塑性 的理解，更为 KMT2D缺失型TKI耐药肺癌患者提供了靶向AURKA的精准治疗策略 ，具有重要的临床转化价值。该研究整合多组学分析、功能实验与多种临床前模型，数据系统完整，机制清晰，为后续开展AURKA抑制剂联合EGFR-TKIs的临床试验奠定了坚实的科学基础。
未来的研究工作可遵循“从临床转化到机制深化”的路径有序推进。首先，推动KMT2D作为生物标志物的前瞻性临床验证，明确其预测EGFR-TKI疗效及AST风险的临床价值，并优化AURKA抑制剂在该亚型患者中的联合治疗策略。在此基础上，进一步解析肿瘤微环境（如免疫细胞、成纤维细胞）在KMT2D缺失背景下如何协同驱动AST及免疫逃逸，将为开发靶向肿瘤-微环境互作的联合疗法提供全新思路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01657-7
制版人：十一
参考文献
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2. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC.New England Journal of Medicine.2020;382(1):41-50.
3. Quintanal-Villalonga A, Chan JM, Yu HA, Pe'er D, Sawyers CL, Sen T, et al. Lineage plasticity in cancer: a shared pathway of therapeutic resistance.Nat Rev Clin Oncol.2020;17(6):360-71. doi: 10.1038/s41571-020-0340-z.
4. Hou S, Han X, Ji H. Squamous Transition of Lung Adenocarcinoma and Drug Resistance.Trends Cancer.2016;2(9):463-6. doi: 10.1016/j.trecan.2016.08.002.
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