编者按：寡核苷酸疗法能精确靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒复制及抗原表达，成为乙肝功能性治愈领域的重要突破方向。当前，全球范围内有十多款寡核苷酸疗法正在临床研究阶段探索治疗乙肝的潜力，有望在不久的将来造福患者。作为全球医药创新的赋能者，药明康德旗下WuXi TIDES平台围绕多肽、寡核苷酸及其相关化学偶联药物建立了一体化解决方案，覆盖定制合成、共价连接、工艺开发和CMC等关键环节，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。
近期，治疗乙肝的寡核苷酸疗法领域迎来重要进展。今年1月7日，GSK宣布，其与Ionis Pharmaceuticals合作开发的在研反义寡核苷酸（ASO）疗法bepirovirsen，在用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）的两项关键性3期临床试验中取得。两项试验均达到主要终点，bepirovirsen显示出具有统计学与临床意义的功能性治愈率。GSK计划于2026年第一季度启动全球监管申报。Bepirovirsen旨在识别并破坏乙肝病毒的遗传成分（即RNA），降低血液中HBsAg水平，并激活免疫系统，从而可能使患者的免疫系统重新获得控制病毒感染的能力。
慢性乙型肝炎是全球范围内的一项重大健康挑战。根据世界卫生组织（WHO）2024年发布的《全球肝炎报告》，全球约有2.54亿人感染乙型肝炎病毒，每年新增感染者达120万。尽管目前已有多种类型的创新疗法获批上市，但慢性乙肝功能性治愈仍存在巨大未满足的临床需求。
以RNAi和ASO药物为代表的寡核苷酸疗法能精确靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒复制及抗原表达，且给药频率低，有望突破现有治疗瓶颈，成为乙肝功能性治愈领域的重要突破方向，因此近年来备受产业关注。通过公开渠道梳理，除了bepirovirsen，全球范围内还有十多款寡核苷酸疗法正在临床研究阶段探索治疗乙肝的潜力，主要包括了ASO疗法和siRNA疗法，多款新药已经进入3期临床研究阶段，有望在不久的将来造福患者。
多款新药获新进展，寡核苷酸疗法治疗乙肝迎新突破
除了bepirovirsen，还有其它处于3期临床阶段的治疗乙肝的寡核苷酸新药管线近期迎来新进展。
比如，2025年12月，浩博医药宣布完成新型非偶联ASO药物AHB-137治疗慢性乙型肝炎的3期研究患者入组。AHB-137通过与乙肝病毒的RNA精准匹配，招募肝细胞中的酶摧毁来自病毒的RNA，从而中止乙肝病毒的复制和病毒蛋白的产生。同月公布的2a期临床数据显示，在基线HBsAg为100-1,000 IU/mL的患者中，为期24周的AHB-137单药治疗在第72周随访结束达到30%的临床治愈率。
再如，2025年11月，腾盛博药宣布《自然-医学》（
Nature Medicine）发表了一项名为ENSURE的2期临床试验结果，在慢性乙肝患者中，siRNA药物elebsiran联合聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）相比PEG-IFNα单药可使HBsAg清除率提高约5倍。Elebsiran是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，旨在降解HBV RNA转录本并限制HBsAg的产生。 腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology获得了在大中华地区开发和商业化该产品的独家权益。
除了上述处于3期临床阶段的新药，其他在近一年来取得新进展的寡核苷酸抗乙肝病毒感染新药还包括：
2026年1月，星曜坤泽宣布其自主开发的HT-101和HT-102联用的新药临床试验2期申请已经获得美国FDA许可，拟用于慢性乙型肝炎治疗。HT-101是开发靶向肝细胞的GalNAc偶联siRNA，能沉默HBV转录本，从源头阻断HBsAg产生。HT-102为全人源中和抗体，可快速捕获并清除血液中的HBsAg，帮助机体重建免疫识别。二者协同形成 “抑制+清除” 的闭环治疗模式，大幅提升治愈效率。
2025年9月，恒瑞医药研发的HRS-5635治疗慢性乙型肝炎在中国被纳入突破性治疗品种。这是新一代肝靶向HBV的siRNA药物，是新型共价偶联三触角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的双链siRNA药物。在肝细胞内，其通过抑制HBV病毒相关蛋白的表达，发挥抗病毒作用。
2025年9月，舶望制药宣布BW-20507完成2期临床试验首例患者给药，这项2期临床试验将评估BW-20507单药治疗和联合使用长效干扰素治疗。BW-20507为靶向HBV S区mRNA的siRNA药物，可强力抑制病毒基因表达，实现HBsAg快速持续下降。研究人员还于2025年5月在欧洲肝脏研究学会（EASL）年会最新突破专题公布了1/2a期临床数据。
2025年5月，Arbutus Biopharma公司公布了针对慢性HBV感染患者开展的2a期临床试验IM-PROVE 2的数据。此次公布的结果显示，imdusiran与T细胞刺激免疫治疗药物VTP-300和低剂量抗PD-1单抗纳武利尤单抗联合使用时，可在慢性HBV感染患者中实现功能性治愈。Imdusiran是一款在研RNAi疗法，旨在减少包括HBsAg在内的所有HBV病毒蛋白和抗原，这被认为是能够重新唤醒患者免疫系统对病毒作出反应的关键先决条件。该产品使用Arbutus的新型共价偶联GalNAc递送技术靶向肝细胞，可实现皮下递送。
除了上述新药，还有其他拟开发用于功能性治愈乙肝的新药管线处于临床研究阶段，限于篇幅，此处不再一一列举。
一体化CRDMO平台赋能寡核苷酸疗法研发
凭借其高度靶向性、灵活可编程和相对较短的开发周期等特点，寡核苷酸疗法近年来发展迅速，在包括抗乙肝在内的多个疾病领域受到广泛关注。
在此背景下，作为全球医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的新分子业务平台——WuXi TIDES平台，围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。
比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平台针对性地提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到从mmol到mol的任何规模，充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。
近年来寡核苷酸疗法的快速发展，也离不开递送技术的发展。GalNAc偶联技术因其肝脏靶向性，成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。药明康德化学业务旗下WuXi TIDES团队在合成GalNAc分子方面拥有丰富经验，已合成100多种GalNAc分子及其衍生物，包括单-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶联物等。借助全面的平台能力，WuXi TIDES能够提供GalNAc定制合成、工艺开发和生产一体化服务，支持从药物发现到临床开发再到商业化生产。
展望未来，药明康德将继续依托其一体化、端到端CRDMO模式，赋能包含寡核苷酸疗法在内的新机制药物的高效开发，加速将创新成果转化为惠及全球患者的突破性疗法。
参考资料：
[1] World health statistics 2025: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Retrieved May 19, 2025 from https://www.who.int/publications/i/item/9789240110496
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