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作者 | 武月
多发性骨髓瘤（MM）堪称血液肿瘤最火热的赛道。
自2003年以来，已有20多款创新药获批用于MM治疗，并诞生多个现象级产品。例如，达雷妥尤单抗2025年销售额预计达130亿美元，CAR-T疗法Carvykti去年销售额也已逼近20亿美元。
然而，MM仍无法治愈，新疗法持续涌入。2025年ASH年会，报告数量最多的领域便是MM，未来注定风起云涌。
如今，FDA又为挑战者送上助攻。
1月20日，FDA发布《草案》（可点击文末阅读原文下载文档），明确在MM中使用微小残留病灶（MRD）和完全缓解（CR）作为支持加速批准的主要终点。
这意味着，MM研发的加速审批终点将不再局限于客观缓解率（ORR），而有望大幅缩短新药上市时间，并对行业产生深远影响。
MM大变局将至，攻擂者与守擂者的实力将接受考验。当然，无论最终谁胜出，患者都将是最直接的受益者。
CR、MRD终点的单臂试验可以获得加速批准
MM研究终点，迎来了新选择。
FDA《草案》指出，加速批准包括两种试验模型——利用微小残留病（MRD）和完全缓解（CR）终点的单臂试验来获得加速批准，随后进行一项随机研究，该研究使用直接衡量临床获益的终点（例如无进展生存期或总生存期），以验证传统批准所预期的临床获益。
其中，CR定义为完全缓解或严格意义上的完全缓解；MRD终点则指在CR患者中达到MRD阴性标准，它代表了比ORR和CR更深层次的肿瘤清除。
对于CR，市场并不陌生；但MRD，确属于新鲜事物。
所谓MRD，即微小残留病灶，指癌症患者接受治疗后残留的肿瘤细胞，含量或许微乎其微，但仍可能会引起患者癌症复发。
尽管MM仍不可治愈，但治疗选择非常多。从以前的化疗、移植，到蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗血管生成抑制剂，MM预后得到了显著改善，如今随着CD38单抗、ADC以及CAR-T疗法这些好药的出现，MM更是趋于“慢性病”。
因此，对患者预后的监测和复发的早筛也随之变得越来越重要。全球范围内，血液瘤患者治疗后需要监控MRD，早已是共识。
只是，作为临床有意义的终点，此前还未实现。
过去几年，医学界一直在研究，如何将高质量的MRD数据和报告作为完善MRD预后作用的基础，并成为支持评估临床上有意义的终点。
2024年4月12日，FDA专家召开咨询委员会会议审查新数据，审查EVIDENCE和i2TEAMM对过去临床试验进行的两项独立荟萃分析数据，讨论是否支持MRD作为替代终点。
结果是压倒性的：FDA咨询委员会的12名成员一致投票，支持使用MRD作为替代终点，以加速批准多发性骨髓瘤的新疗法。
这也促成了MRD作为临床替代终点，登上历史舞台。
时机愈发成熟
FDA委员会全票通过，并不让人感到意外。
具体来看，EVIDENCE的研究，选取了在新诊断MM患者中开展的16项2/3期随机对照研究，筛选汇总进行Meta分析，其中选取研究的MRD敏感性都达到10-5以上，研究主要目的是评估MRD阴性能否作为长期临床获益的合理替代终点。
结果显示，个体患者水平MRD与长期获益存在强相关性，在所有新诊断MM（NDMM）,以及符合与不符合移植条件的新诊断患者（NDTE和NDTinE），与PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相关性越强）水平分别为4.72、2.45和6.15, 显示出患者MRD与无进展生存期（PFS）强相关性。类似地，结果同样显示患者MRD与总生存期（OS）结果的强相关性。
而在反映MRD终点与研究长期终点相关性的试验水平方面，结果显示，在所有NDMM中，MRD与PFS/OS存在一定程度的相关性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于进展后交叉或接受其他线数的治疗，MRD与OS终点呈现出弱至中等相关；而在NDTinE中，MRD与OS终点呈现出中等至强相关。
i2TEAMM研究则纳入了20项多中心随机对照研究，对超过1.2万名新诊断及复发难治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的数据进行Meta分析，以评估早期MRD终点（9个月及12个月MRD阴性率）是否能作为预测长期临床获益的早期终点。
结果显示，9个月MRD阴性与PFS终点，在NDTE、NDTinE与RR患者中的Global OR值分别达到3.06、9.80和8.24，显示出强相关性；在OS终点中，也显示出强相关性。
而在试验水平方面，结果显示，9个月MRD阴性率显示出与PFS、OS终点均呈中等强度相关。
综合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均认为MRD可以作为支持MM加速获批的合理终点。
越来越多数据分析证明，使用MRD作为替代终点的时机或许已经成熟。
迎接新的变局
对于多发性骨髓新药研发来说，新替代终点的出现，显然是天大的利好。
过去，对于MM新药的上市申请，主要通过PFS和OS获得常规批准，或者通过ORR获得加速批准。比如，2022年强生/传奇生物的CAR-T疗法获批上市，依靠的就是98%的客观缓解率数据。
但目前，这两种类型的终点都面临着各自问题。
常规批准，涉及周期过长的问题。
随着各种新型疗法的涌现，MM患者的PFS、OS明显延长。新诊断患者标准治疗的中位PFS已经大于6年，截至2022年的数据显示中位OS在7-10年之间。随之而来的，是新的治疗需要更长的随访时间才能显示PFS、OS的统计学差异。
加速批准，涉及样本量的考量。
初治MM治疗的缓解率普遍较高，对于新诊断的MM标准治疗已达90%以上。要在总缓解率上显示出具有统计学意义的差异，可能需要进行规模大到不切实际的临床试验。
这种情况下，需要改革开发新的终点，用以早期能够准确预测患者长期临床结果，使得新的有效治疗能及时上市，给仍无法获得治愈的MM患者带来获益。这也是FDA同意以CR、MRD作为替代终点的考量。
如果正式实施，将意味着骨髓瘤新药开发的一个转折点，药企的临床时间将大大缩短，药物能够更快地到达患者手中。
在此前的美国血液学会年会上，来自Atrium Health的医学博士 Peter Voorhees 提出了一项假设的3期试验，该试验将针对强生的Darzalex或赛诺菲的Sarclisa与武田的Velcade、百时美施贵宝的Revlimid和类固醇地塞米松的组合的双抗用于符合干细胞移植条件的一线患者。
根据Voorhees的计算，为了在统计学上显示PFS益处，该试验需要招募1700多名患者，并且需要近10年的时间才能达到最终的PFS分析。但如果基于MRD作为替代终点，情况就会不一样了。弗雷德·哈奇癌症中心研究多发性骨髓瘤的医生研究员拉胡尔·班纳吉估计，在某些情况下，基于MRD的治疗效果分离可能在治疗后四个月就开始显现。
负责EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在试验开始3年后，就可以读出有意义的、具有统计学意义的MRD改善。
而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作为早期终点，研究结果可在9至12个月内获得，而不是5年多的时间。
当然，周期长与短，最终CR、MRD与其它支持加速批准的临床终点一样，一切的前提是最终能够证明长期获益。对于MM或其他肿瘤新药研发来说，未来几年令人兴奋的挑战或许是如何更好地利用新规则来指导临床及治疗决策。
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