华威大学和莫纳什大学的化学家们发现了一种有前景的新抗生素，对抗药物耐药细菌病原体（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌）表现出活性。

抗微生物耐药性（AMR）是全球面临的最紧迫健康挑战之一，世界卫生组织的 新报告 显示‘抗生素研发管道中的数量太少。’大多数‘低垂的果实’已经被挖掘出来，有限的商业激励阻碍了对抗生素发现的投资。

在 美国化学学会杂志 发表的一项研究中，莫纳什华威联盟应对新兴超级细菌威胁倡议的研究人员发现了一种有前景的新抗生素——前美克霉素C内酯。

新发现的抗生素‘其实就在眼前’——作为自然过程中产生的著名抗生素美克霉素A的中间体。

这项研究的共同首席作者，华威大学化学系和莫纳什大学生物医学发现研究所的格雷格·查利斯教授表示：“美克霉素A（methylenomycin A）最初是在50年前被发现的，虽然它已经被合成过几次，但似乎没有人测试过合成中间体的抗菌活性。”

“通过删除生物合成基因，我们发现了两个之前未知的生物合成中间体，它们的抗生素活性远超美克霉素A。”

在抗菌活性测试中，其中一个中间体，前体美克霉素C内酯，显示出对多种革兰氏阳性细菌的活性超过了原始抗生素美克霉素A的100倍。

具体来说，它对金黄色葡萄球菌和肠球菌有效，这两种细菌分别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）的致病菌。

共同第一作者、华威大学助理教授Lona Alkhalaf博士补充道：“值得注意的是，产生甲基诺霉素A和前甲基诺霉素C内酯的细菌——链霉菌（Streptomyces coelicolor）是一种自1950年代以来被广泛研究的抗生素生产模型物种。在这样一个熟悉的生物体中发现新的抗生素真是一个惊喜。”

“看起来，链霉菌最初是为了产生一种强效抗生素（前甲基诺霉素C内酯）而进化的，但随着时间的推移，它却将其转变为甲基诺霉素A——一种在细菌生物学中可能扮演不同角色的弱效抗生素。”

重要的是，研究人员在观察到万古霉素耐药性的情况下，未能检测到肠球菌对前甲基诺霉素C内酯的耐药性出现。万古霉素是治疗肠球菌感染的“最后一道防线”，因此，这一发现对WHO高优先级病原体VRE来说尤其令人鼓舞。

Challis教授继续说道：“这一发现为抗生素的研发提供了新的思路。通过识别和测试通往多样天然化合物的途径中的中间体，我们可能会发现对耐药性更具韧性的强效新抗生素，这将帮助我们在对抗抗微生物耐药性（AMR）的过程中。”

抗生素发展的下一步将是临床前试验。

今年早些时候，在有机化学杂志上发表的协调的研究中，由莫纳什大学领导的团队与华威大学团队合作，报告了一种可扩展的前美克霉素C内酯合成方法，为后续研究奠定了基础。

负责合成工作的莫纳什大学化学学院的David Lupton教授说：“这种合成路线可以帮助我们创造出多种类似物，以研究前美克霉素C内酯的结构-活性关系及其作用机制。莫纳什大学抗微生物耐药性影响中心为我们提供了一个良好的平台，推动这一有前景的抗微生物药物的发展。”

由于其简单的结构、强大的活性、抗药性强的特性和可扩展的合成，前美克霉素C内酯代表了一种有前景的新候选药物，可能帮助拯救每年因抗微生物耐药性而受害的110万人。

更多信息：最近发现甲基诺霉素生物合成中的晚期中间体，这些中间体对抗耐药革兰阳性细菌病原体，《美国化学学会杂志》（2025年）。 DOI: 10.1021/jacs.5c12501

亚历山大·I·赖特及其团队，磷烯介导的（3 + 2）环加成反应：通往前甲基诺霉素C内酯的简明路径，《有机化学杂志》（2025年）。 DOI: 10.1021/acs.joc.5c01179