来源于长春晚报/uptodate
据@环球时报，近日，印度西孟加拉邦暴发尼帕病毒疫情。
据泰国《曼谷邮报》24日报道，由于有大量印度游客入境观光，普吉国际机场已加强对来自印度游客的健康监测。机场负责人称，正在向泰国疾控部门寻求指导，以确定是否在全国入境检查处实施额外的防疫措施。
此外，由于印度暴发疫情的西孟加拉邦与尼泊尔东部接壤，尼泊尔卫生部23日下令加强机场及边境口岸检查站的检疫监测。
据英国《独立报》23日报道，印度当局正采取措施应对西孟加拉邦暴发的尼帕病毒疫情。当地媒体报道称，感染者在加尔各答及周边地区医院接受治疗，其中一名病患病情危重，已有近百人被要求居家隔离。
1998年到1999年，尼帕病毒导致的疫情曾在马来西亚、新加坡蔓延，导致百余人死亡，百万只猪因此被扑杀，此后该病也曾在印度、孟加拉国、菲律宾暴发。
世界卫生组织将尼帕病毒列为一种致命的人畜共患病毒，主要由果蝠携带。该病毒可通过被污染的食物传播给人类，或直接人传人，死亡率在40%到75%之间。据世卫组织介绍，这种病毒从感染到出现症状的潜伏期一般为4天至14天，最长可达45天。目前尚无专门针对尼帕病毒的疫苗和有效疗法。
tips：
尼帕、亨德拉及其他亨尼帕病毒
引言
尼帕和亨德拉病毒是一类有亲缘关系的动物源性病原体的两种早期成员，近几十年出现于亚太地区。这两种病毒都是属于副黏病毒科的RNA病毒，它们具有相同的抗原、血清学及超微结构特征，并且不同于其他副黏病毒，因此被归类于亨尼帕病毒属(Henipavirus)[1-4]。
在1998-1999年间，尼帕病毒在马来西亚和新加坡首次引起了猪和人类的感染暴发，之后导致孟加拉国和印度西孟加拉邦、菲律宾、印度喀拉拉邦反复发生多次人类感染暴发。自1994年起，澳大利亚发生过亨德拉病毒引起的马和人类感染[5-8]。
唯一可感染人类的另一种亨尼帕病毒是有着独特种系发生的琅琊亨尼帕病毒(LayV)，于2019年被鉴定[9]。 另有数种亨尼帕病毒被从蝙蝠等哺乳动物中分离，包括雪松亨尼帕病毒、莫江亨尼帕病毒、Gamak亨尼帕病毒及Daeryong亨尼帕病毒[10-12]。
本专题将综述亨尼帕病毒感染的流行病学、临床特征与处理方案。 病毒性脑炎概述参见其他专题。(参见 “成人病毒性脑炎”)
尼帕病毒
尼帕病毒感染的流行病学 — 尼帕病毒最初是在1998-1999年间暴发病毒性脑炎的马来西亚养猪农民中发现。该病毒是以首例证实感染患者所住的马来西亚村庄命名的[13-16]。此次暴发最初被当作日本脑炎(Japanese encephalitis, JE，亚洲流行)。然而，一些特征不符合该诊断：脑炎发生在成人，而非儿童；病例集中于同一家庭中；感染农民所养的猪有疾病史[14,16]。此外，大量患者之前曾接种过日本脑炎疫苗[14,16]。(参见 “虫媒性脑炎”，关于‘日本脑炎病毒’一节)
从那以后，孟加拉国多个地区、印度西孟加拉邦以及菲律宾南部，发生过几次急性尼帕病毒感染暴发[17-22]。 2018年以来，印度喀拉拉邦也发生过多次感染暴发[23-25]。(参见下文‘具体暴发事件’)
动物宿主 — 亨尼帕病毒的主要动物宿主为狐蝠(Pteropus)属蝙蝠[26-32]。在马来西亚、孟加拉国和印度的蝙蝠体内发现了抗尼帕病毒抗原的抗体，此外，从栖息在马来西亚东海岸的小狐蝠(Pteropus hypomelanus)尿液中分离出了该病毒[17,26,30]。在孟加拉国和印度，在大狐蝠(Pteropus medius)体内发现了该病毒[33]。在中国云南和海南岛、柬埔寨、泰国、印度、马达加斯加以及西非加纳等地区，已在10属23种蝙蝠体内发现了尼帕病毒感染的血清学证据[31]。也在巴西的蝙蝠体内发现了亨尼帕样病毒感染的血清学证据，这提示西半球有潜在储存宿主[34]。
其他动物可以是该病毒的中间宿主。例如，在马来西亚的暴发中，猪是中间宿主[14,16]。与日本脑炎不同，感染尼帕病毒的猪有临床疾病，表现为神经系统和呼吸道症状[35,36]。在猪之间的传播方式很可能为直接接触感染的液体，例如尿液、唾液、咽及支气管分泌物。研究发现，家养动物(如猫和狗)也呈尼帕病毒血清学阳性[16]。菲律宾的暴发中，马是中间宿主[21]。(参见下文‘具体暴发事件’)
传播至人类
传播模式 — 人类感染尼帕病毒的途径为蝙蝠溢出感染传播给人类或者人传人。预防传播的措施见下文。(参见下文‘尼帕病毒感染的治疗和预防’)
尼帕病毒从蝙蝠溢出感染人类的机制有两种：一、蝙蝠直接传播病毒给人类(例如接触蝙蝠或者其分泌物，食用被蝙蝠唾液污染的生椰枣汁(tari)；二、间接传播，即蝙蝠先将病毒传播给中间动物宿主，然后再传播给人(参见上文‘动物宿主’)。溢出感染风险似乎与环境因素有关，例如在更寒冷的年份，传播风险更高[37]。
人传人似乎受病毒株、及其所致的疾病表现严重程度的影响[38,39]。例如，孟加拉国暴发中人传人发生率可能更高，部分原因是患者的呼吸道感染更严重[38,40,41]。一项研究评估了孟加拉国2001-2014年248例尼帕病毒感染病例，怀疑其中1/3是通过人传人方式获得感染[41]。22例是传播者(9%)，伴有呼吸困难的患者将病毒传播给接触者的可能性更高(相对传染性23，95%CI 4.1-130)。45岁及以上患者更容易传播感染。接触时间较长(接触时间超过48小时与不超过1小时相比，aOR 13，95%CI 2.6-62)和接触患者的体液(aOR 4.3，95%CI 1.6-11)均会增加接触者的感染风险。具体暴发事件详见下文。(参见下文‘具体暴发事件’)
具体暴发事件 — 尼帕病毒感染的几次暴发事件反映了这种感染是如何经动物传人以及人传人的方式发生。(参见上文‘传播模式’)
在马来西亚1998-1999年的感染暴发中，人类感染是因为接触中间动物宿主即感染猪的呼吸道分泌物和尿液。病例对照研究表明，与对照者相比，尼帕病毒感染者更可能与猪有过直接接触[42,43]。其他感染的患者有过职业接触，包括屠宰场工人和猪肉卖家[42-45]。一项研究纳入了暴发期间参与病猪宰杀的军人，在1412名研究对象中有6名(0.4%)可检测到抗尼帕病毒抗体[45]。6人均检出了IgM抗体，其中1人还检出了IgG抗体，6人中有2人发生临床脑炎。还有证据显示尼帕病毒可以人传人。例如，在马来西亚感染暴发中，有一名护理过尼帕病毒感染患者的护士尽管事实上没有暴露于感染动物，但血清反应呈阳性，并且MRI显示典型的尼帕病毒性脑炎表现[46]。
在孟加拉国和印度，人类获得尼帕病毒感染是由于蝙蝠传播给人类以及之后的人传人。在2001年出现首个关于尼帕病毒感染的报道后，几乎每年都出现复发性感染暴发[47-50]。与马来西亚的感染暴发不同，没有关于患病动物聚集现象的报道，一项病例对照研究发现，在接触过潜在中间宿主(例如猪)的个体中，发生尼帕病毒感染的风险并没有增加[17,19,51]。随后发现尼帕病毒感染由直接接触蝙蝠或其分泌物[51]或进食被蝙蝠唾液污染的生椰枣汁(tari)[52]，以及人传人[53,54]导致。2023年2月，孟加拉国暴发的11例病例中，有10例与椰枣汁有关[55]。
在孟加拉国2004年的暴发中，人传人也是重要的途径，报道的36例患者中，33例发病前有与其他感染患者密切接触史[53]。在暴露于尼帕病毒感染患者后发生感染的患者中，中位潜伏期是9日(范围为6-11日)[22]。
2014年的菲律宾感染暴发中，有证据显示病毒传播为马传人和人传人。17例患者中有10例(59%)曾参与了屠宰马匹或进食感染马肉，而其他大多数患者(包括2名医护人员)曾帮助照料感染患者[21]。
印度喀拉拉邦2018年5-6月的暴发中，23例患者感染[23]。指示病例是在社区获得感染的，推测来源于蝙蝠，其余病例是3个医院内的人传人感染。后来在2019和2021年出现了个别散发病例[56,57]。
病理学 — 尼帕病毒性脑炎患者的主要病变可能是血管炎诱发血栓形成进而导致广泛性缺血和梗死，不过直接侵犯神经元可能也起到重要作用。尼帕病毒性脑炎患者的脑部表现包括坏死性血管炎和合胞体形成[8,58]。在邻近血管炎性血管的许多神经元内，可检测到胞质和核内嗜酸性病毒包涵体，这种表现也见于其他副黏病毒感染。
复发性尼帕病毒性脑炎的病理改变局限于中枢神经系统，有广泛、融合性脑实质坏死、水肿和炎症，但没有血管炎、内皮合胞体和血栓形成[58,59]。存在病毒包涵体则支持复发性感染而不是感染后脑炎[58]。
尼帕病毒感染的临床特征
症状和体征 — 尼帕病毒主要引起脑炎和/或呼吸系统综合征，死亡率高。马来西亚暴发中死亡率为30%-40%[16]，而孟加拉国则超过70%[22]。2018年印度喀拉拉邦感染暴发确诊23例，只有2例存活，病死率高达91%[23]。不过，一些患者可能保持无症状[42]。
潜伏期为7-40日。首发症状没有特异性，表现为突发的发热、头痛、肌痛、恶心和呕吐。约1/3的患者出现脑膜刺激征，但明显的颈强直和畏光并不常见。在印度喀拉拉邦和孟加拉国的感染暴发中，也有患者出现了呼吸道症状(包括咳嗽和呼吸困难)以及胸片异常[17-19,23,24,60]。在喀拉拉邦，还报道了心肌受累(由心电图改变证明)，左心室运动功能减退以及肌钙蛋白I水平升高[24]。
约60%患者的病情进展迅速，随着意识恶化加重在5-7日内出现昏迷。约20%的患者出现全面性癫痫发作。其他与尼帕病毒性脑炎相关的神经系统表现包括：节段性肌阵挛(主要累及膈肌、上肢、颈部肌肉)、小脑功能障碍、震颤，以及反射消失。脑干亦可受累，表现为针尖样无反应的瞳孔、娃娃眼反射(Doll's eye reflex)异常、心动过速及高血压，这出现于较严重的病例，提示预后较差[16]。
一些患者有复发性脑炎，表现为神经功能障碍反复出现。此外，初始无症状或初始有轻微非脑炎疾病的少数患者发生迟发性神经系统疾病[59]，表现为发热、头痛、癫痫发作和神经系统定位体征，死亡率为18%。MRI显示大片、融合病灶，与早期表现不同[59,61]。这些特征与一例致死性亨德拉病毒性脑炎病例的表现有一些相似性(见下文)[7]。
对存活患者进行的长期随访发现，持续性疲乏和日间嗜睡是常见的致失能症状[62,63]。功能性神经系统障碍也较常见。
实验室检查 — 尼帕病毒性脑炎的实验室检查异常也不具有特异性。白细胞计数通常正常，但可出现中度的血小板减少。肝脏氨基转移酶呈轻至中度升高，但临床黄疸不是该病的特征表现。
大多数患者可见脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)异常，多数患者出现白细胞计数增加(10-800/mm3；以淋巴细胞为主)和蛋白质浓度升高(50-250mg/dL)。脑脊液葡萄糖浓度正常，一般无红细胞。这些脑脊液异常与大多数其他病毒性脑炎的表现一致。(参见 “成人病毒性脑炎”)
神经影像学检查 — MRI有助于诊断尼帕病毒性脑炎[61,64]，但不能与其他病毒性脑炎做区分。典型MRI异常是皮质下及深部白质的多发、较小(＜5mm)、不对称局灶性病变，不伴周围水肿。这些病灶最可能是组织病理学检查也可见的微梗死区域。MRI表现与神经系统定位体征之间无相关性。
脑电图 — 脑电图显示持续的弥漫性慢波，伴或不伴双颞侧独立的周期性尖波放电。
尼帕病毒感染的诊断 — 确诊尼帕病毒感染需要证实体液中存在该病毒，例如鼻咽拭子、组织样本、尿液、血液和脑脊液。然而，不常规进行病毒分离，因为尼帕病毒被归为生物安全水平4级。因此，其他方法更常用，例如PCR或血清学检查。
关于血清学检查，尼帕病毒感染可通过ELISA诊断。IgM抗体捕获ELISA和间接的IgG ELISA对诊断该病具有高度特异性[65]。通常情况下，IgM ELISA是一线血清学诊断试验，然后是在患者血清中检出抗尼帕病毒中和抗体的确诊性试验[65]。实验室生物安全防护水平需要达到4级才能使用中和抗体，但使用基于携带尼帕病毒糖蛋白的非传染性假型病毒的中和试验，或许可以避免需要活病毒[21,66,67]。
尼帕病毒感染的治疗和预防 — 以支持治疗为主，部分患者可能需要重症监护。若出现神经功能恶化，应启用机械通气保护气道。
尚无抗病毒治疗经证明对尼帕病毒感染有效。核苷类似物利巴韦林受到了一些关注。虽然动物模型发现利巴韦林无效[68,69]，但小型人类研究提示可能有一定效果。一项报道将马来西亚感染暴发中140例接受利巴韦林治疗的患者与54例未接受利巴韦林的患者进行了比较，发现治疗组死亡率更低(32% vs 54%)[70]。一项病例系列研究纳入了来自喀拉拉邦的12例患者，6例接受利巴韦林治疗的患者中有2例存活，而6例未接受治疗的患者都有致命性结局，不过这种差异没有统计学意义[24]。在获得更多数据之前，仍不确定利巴韦林在尼帕病毒感染治疗中的作用。
法维拉韦(一种选择性RNA聚合酶抑制剂)已在尼帕病毒感染的金仓鼠模型中显示疗效[71]。
预防措施包括对有感染风险的人群进行感染传播的教育[72]。例如：
●为降低蝙蝠向人类传播的风险，应建议人群避免进食可能被污染的生椰枣汁，但这实施起来比较困难且需要对当地习俗和信仰保持敏感性[73]。
●人们在处理生病动物或其组织时应穿戴手套和其他防护服，并避免与尼帕病毒感染患者进行无保护的密切身体接触。
●医护人员在照顾疑似或确诊尼帕病毒感染的患者或处理其样本时，应该实施标准的感染控制预防措施以及接触和飞沫防护措施。(参见 “感染预防：预防感染传播的措施”)
预防尼帕病毒感染的在研方法包括接种疫苗和使用单克隆抗体。一项针对mRNA-1215尼帕病毒疫苗的Ⅰ期剂量递增研究正在进行中，这项研究在40例18-60岁健康人中评估该疫苗的安全性、耐受性及免疫原性[74]。一项针对人类单克隆抗体(m102.4)的Ⅰ期临床试验中，并未报告明显的不良反应[75]。该药也用作14例高危亨尼帕病毒暴露者的同情治疗，这些患者均未发生治疗相关不良事件或疾病[75-77]。
亨德拉病毒
1994年9月，澳大利亚昆士兰州暴发了一起马急性严重呼吸道疾病，21匹病马中有14匹死亡。有两人，即与这些病马有密切接触的一名驯马师和一名马厩工人发病，驯马师死亡[5,6]。根据暴发出现的布里斯班郊区地名，从马匹感染组织分离出的病毒命名为亨德拉病毒。大多数马匹病例是在昆士兰州和新南威尔士州北部报告的。新南威尔士州猎人谷报告了1例马病例，但没有报告人类病例[78]。
亨德拉病毒感染的流行病学 — 亨德拉病毒感染自1994年起在澳大利亚发生[5-8]， 主要感染马。 人类感染由直接接触病马导致。狗在与感染马匹密切接触之后发生感染，这表明了动物之间的传播[79,80]。目前尚无人传人的记录[81]。
与尼帕病毒相似，认为亨德拉病毒的自然宿主是狐蝠属的果蝠，发现有4种果蝠存在亨德拉病毒感染的血清学证据[82]。还从这些蝙蝠的子宫液和胎儿组织中分离出了该病毒[83]。虽然该病毒似乎广泛存在于蝙蝠群体，但蝙蝠照看者尽管与这些哺乳动物有密切接触，却没有感染或血清转化的临床证据[84]。在感染暴发中病毒从自然宿主到感染马匹的传播方式尚不清楚，要减少未来亨尼帕病毒感染的重点在于找出病毒由蝙蝠向家畜和人类跨种传播的触发因素[85]。
亨德拉病毒感染的临床特征 — 自发现亨德拉病毒以来，已发生了约100例马感染，以及7例人类感染，其中4例死亡[85,86]。最初2例患者表现为急性流感样疾病，伴发热和呼吸道症状[5]。第3例患者照顾过两匹后来死亡的病马，之后发生了轻微的脑膜脑炎[7]。这位农夫先是看似完全康复，其后出现癫痫发作、昏迷，最终死亡。该患者和病马的组织检测均为亨德拉病毒血清阳性。脑MRI显示T2加权序列有局部高信号的皮质病变，脑电图显示持续的周期性癫痫样放电[7]。
亨德拉病毒感染的诊断 — ELISA或血清中和试验可确诊[6]，也可采用具特异性、可靠的PCR方法[87,88]。
对上述一例有呼吸道疾病的患者进行尸检发现严重间质性肺炎。神经系统受累的死亡病例存在局灶性坏死区伴有多核内皮细胞。免疫组织化学检查显示有病毒抗原[5,7]。
亨德拉病毒感染的治疗和预防 — 以支持治疗为主，部分患者可能需要重症监护。与尼帕病毒感染相似，动物模型未发现利巴韦林对亨德拉病毒感染有效[89]。(参见上文‘尼帕病毒感染的治疗和预防’)
澳大利亚已经批准了一种以亨德拉病毒G糖蛋白为基础的马用疫苗[90,91]。自2012年推出疫苗以来，120,000多匹马已接种疫苗，没有任何确证感染[76]。
琅琊亨尼帕病毒
2019年在中国东北发现了一种具有独特种系发生学的亨尼帕病毒，命名为琅琊亨尼帕病毒(LayV)。一份报告报道了2019-2021年的35例急性LayV感染者[9]。该报告中，患者表现为发热、乏力、咳嗽、厌食、肌痛、恶心、头痛和呕吐。实验室异常包括血小板减少、白细胞减少和肝肾功能异常。感染被认为是通过接触动物而发生；在野生动物中，该病毒主要在鼩鼱中检出。没有人传人的证据。
学会指南链接
部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见 “学会指南链接：感染性脑炎”)
总结与推荐
●病毒学–尼帕和亨德拉病毒是两种有亲缘关系的动物源性病原体，已出现于亚太地区。两者都是副黏病毒科的RNA病毒。2019年在中国发现了一种新型亨尼帕病毒，命名为琅琊亨尼帕病毒(LayV)。(参见上文‘引言’)
●流行病学
•尼帕病毒–人感染尼帕病毒的途径包括蝙蝠溢出传播和人传人。蝙蝠传播至人类有两种方式，一、蝙蝠直接传给人；二、间接传播，即先由蝙蝠传播给猪或马等中间动物宿主，然后再传播给人。(参见上文‘尼帕病毒感染的流行病学’)
•亨德拉病毒的流行病学–人感染亨德拉病毒是直接接触病马所致。患者表现为发热和流感样疾病，或者脑膜脑炎。(参见上文‘亨德拉病毒感染的流行病学’和‘亨德拉病毒感染的临床特征’)
●临床特征–尼帕病毒主要引起一种高死亡率的脑炎综合征。典型MRI异常是皮质下及深部白质的多发、较小(＜5mm)、不对称局灶性病变，不伴周围水肿。还可见呼吸道症状和胸片异常。(参见上文‘尼帕病毒感染的临床特征’)
亨德拉病毒感染者表现为急性流感样疾病伴发热和呼吸道症状，以及轻度脑膜脑炎。LayV感染者通常表现为发热、乏力、咳嗽、厌食、肌痛、恶心、头痛和呕吐。(参见上文‘亨德拉病毒感染的临床特征’和‘琅琊亨尼帕病毒’)
●诊断–尼帕和亨德拉病毒感染一般采用PCR或ELISA(一种血清学检查)等方法诊断。(参见上文‘尼帕病毒感染的诊断’和‘亨德拉病毒感染的诊断’)
●治疗和预防–亨尼帕病毒感染者以支持治疗为主，此外，部分患者可能需要重症监护。
尼帕病毒感染的预防措施包括告知有风险者如何减少感染的传播；mRNA疫苗和单克隆抗体也正处于评估中。目前有马用的有效亨德拉病毒疫苗。
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