Cancer Cell | 多组学破解MYC驱动G3髓母细胞瘤的代谢枢纽与致命弱点|myc|免疫性疾病|活性|线粒体|脂质|蛋白|髓母细胞瘤

撰文 |Sure

髓母细胞瘤（MB，medulloblastoma，髓母细胞瘤）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一【1】。尽管已有手术切除、化疗和全脑全脊髓放疗等标准治疗，患者预后仍高度异质，约三分之一最终死亡，提示背后存在显著的分子差异与生物学差异【2,3】。目前MB已建立四大核心分子亚群（SHH、WNT、G3和G4），它们在转录组、体细胞核苷酸变异（SNVs，somatic nucleotide variants）、拷贝数改变（CNAs，copy number alterations）与临床过程上差异显著。并且在四大亚群内部，进一步的细分亚型也已被提出。与基因组和转录组相比，MB的蛋白质组与尤其是代谢组层面的系统研究明显不足。已有研究提示MB存在代谢异质性，但缺少大规模、无偏的代谢研究，也缺少把代谢差异与蛋白/磷酸化信号网络、临床风险串联的证据。临床上最凶险的通常是G3，其中一部分肿瘤存在异常的MYC活化/高表达。MYC在多种癌症中会重编程代谢，但在G3-MB中MYC究竟驱动了哪些具体代谢表型？这些代谢表型是否能解释更差的结局？是否能找到可靶向的药物治疗？仍是关键挑战。

近日，来自法国 PSL研究大学的 Olivier Ayrault 与多个课题组合作在 Cancer Cell 上发表了论文 Multiomic integration reveals tumoral heterogeneity of lipid dependence within lethal group 3 medulloblastoma 。在本研究中，研究团队在一个足够大的临床队列中，用多组学（甲基组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白组、代谢组/脂质组）联合分析，系统解析MB（尤其G3）是否存在未被识别的代谢分层； MYC如何驱动脂肪酸与脂滴相关的代谢重编程；以及哪个代谢节点是最可靶向的治疗弱点。

研究团队构建并分析一个国际多中心队列，包含 384例冷冻原发MB样本，含临床信息（年龄、性别、复发、转移、生存等）。利用这些样本生成多组学数据，研究发现蛋白质组数据不仅能复现四大亚群，还揭示更细的9个蛋白质组亚型，尤其在G3与G4中显示出比既往更高的复杂性。但是，蛋白质组亚型与甲基组或相似性网络融合分型存在明显不一致，说明仅靠甲基组或转录组可能无法充分反映功能状态的分层，而蛋白质层面的分型可能更贴近肿瘤真实生物学行为与潜在治疗反应。用MOFA（multi-omics factor analysis，多组学因子分析）整合转录组+蛋白质组+磷酸化组，作者在G3内部发现某一蛋白质组亚型（后续称 G3p_a）在蛋白层面强烈富集 MYC活性及线粒体相关特征。

接下来，作者在在170例样本上做无偏代谢组检测，识别547种代谢物，并对部分样本进一步做脂质组验证。降维聚类分析显示，代谢谱能区分四大亚群，并进一步分析各亚群内部，作者发现 G3内部的代谢差异最大。其中， G3p_a出现显著富集脂质/脂肪酸的代谢表型，富集的主要是长链单不饱和脂肪酸、长链多不饱和脂肪酸以及与线粒体脂肪酸氧化输入相关的酰基肉碱。脂质组进一步发现G3p_a的三酰甘油含量显著升高。三酰甘油通常储存在脂滴中，提示该亚型不仅脂肪酸多，而且把脂肪酸以三酰甘油形式储存起来。蛋白质组分型下的G3p_a能够更清楚地分出高风险人群，并与更差生存相关；该亚型同时富集MYC特征。这部分内容通过无偏代谢组和脂质组揭示G3p_a的高脂肪代谢表型，并把它与MYC活性和预后关联起来。

最后，作者继续研究高MYC活性如何让细胞获得足够多脂肪酸以及找到可靶向的治疗靶点。研究发现， MYC高表达模型中脂肪酸合成关键酶FASN 和 SCD上调，增加脂滴数量；在体外抑制FASN 和 SCD（特别是外源脂质缺乏条件）能抑制增殖。但体内抑制FASN并不改善生存，这是因为肿瘤会上调CD36，提示肿瘤可通过外源脂肪酸摄取补偿。进一步的， MYC高表达模型中脂滴与线粒体之间接触增加，并且脂肪酸进入线粒体β-氧化相关通路增强，说明MYC高表达肿瘤更依赖脂肪酸氧化供能。由于传统抑制脂肪酸合成在体内易被脂肪酸摄取补偿；而抑制脂滴生成关键酶DGAT1 会破坏脂滴储存，会让富集的多不饱和脂肪酸更易发生脂质过氧化，触发铁死亡，从而可以作为靶向的治疗关键点。

总的来说，这项研究在384例髓母细胞瘤多组学大队列中发现：最凶险的G3蛋白质组亚型（G3p_a）与高MYC活性紧密相关，并呈现脂肪酸/三酰甘油与脂滴显著富集的代谢表型。机制上，MYC驱动脂肪酸合成+摄取并将其通过DGAT1封存进脂滴以支撑线粒体脂肪酸氧化与氧化磷酸化，因此抑制DGAT1可诱发脂质过氧化/铁死亡并在体内抑瘤，提出了一个针对高危MYC驱动G3-MB的可靶向代谢弱点与潜在联合治疗策略。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.012

制版人：十一

参考文献

1. Louis, D.N., Perry, A., Reifenberger, G., von Deimling, A., FigarellaBranger, D., Cavenee, W.K., Ohgaki, H., Wiestler, O.D., Kleihues, P., and Ellison, D.W. (2016). The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: A Summary.Acta Neuropathol.131, 803–820.

2. Ramaswamy, V., Remke, M., Bouffet, E., Bailey, S., Clifford, S.C., Doz, F., Kool, M., Dufour, C., Vassal, G., Milde, T., et al. (2016). Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus.Acta Neuropathol.131, 821–831.

3. Taylor, M.D., Northcott, P.A., Korshunov, A., Remke, M., Cho, Y.J., Clifford, S.C., Eberhart, C.G., Parsons, D.W., Rutkowski, S., Gajjar, A., et al. (2012). Molecular subgroups of medulloblastoma: The current consensus.Acta Neuropathol.123, 465–472.

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（*排名不分先后）