Nat Commun | 余雅梅/陈强/宗志勇揭示细菌与噬菌体“攻防大战”的新发现|dna|余雅梅|噬菌体|基因改造细菌|宗志勇|陈强(演员)

在微生物的微观世界里，细菌和噬菌体如同两位棋逢对手的 “ 武林高手 ” ，在漫长的进化历程中，展开了一场惊心动魄、永不停歇的 “ 攻防博弈 ” 。它们不断 “ 修炼 ” 出各种复杂的策略，你来我往，互不相让。

以细菌为例，其拥有一套高效的 “ 防御武器 ”——限制-修饰（ restriction-modification ，RM）系统。该系统犹如为细菌 DNA 穿上了一层 “ 防护服 ” ，能够对细菌自身 DNA 进行甲基化修饰，同时如同严格的 “ 守门人 ” ，一旦发现未经此类修饰的外来 DNA （如噬菌体 DNA ），便会将其切割降解，从而阻止噬菌体入侵，保护自身安全。

然而噬菌体亦非等闲之辈，它们演化出了相应的 “ 应对策略 ” 。例如 T 偶数噬菌体，如同聪明的 “ 伪装者 ” ，会将其基因组中的胞嘧啶替换为特殊修饰形式 ——5- 羟甲基胞嘧啶（ 5hmC ）及 5- 糖基化羟甲基胞嘧啶（ 5ghmC ）。这使得细菌的 RM 系统难以识别，噬菌体得以成功侵染细菌。

但这场 “ 伪装 ” 与 “ 反伪装 ” 的较量并未终结。近日，四川大学生物治疗全国重点实验室余雅梅/陈强团队与华西医院感染性疾病中心宗志勇团队合作，在 Nature Communications 上发表题为

A bacterial defense system targeting modified cytosine of phage genomic DNA

的重要研究。该研究如同打开新世界大门的 “ 钥匙 ” ，首次系统鉴定并深入解析了一种新型细菌防御系统。这也是陈强 / 余雅梅课题组在相继发现 Nezha 、 Hailibu 、 Septu 、 ShosTA 等防御系统后，在抗噬菌体分子机制研究中的又一突破。

这一新型防御系统犹如 “ 精准制导导弹 ” ，能够特异识别并切割含有 5hmC 或 5ghmC 的 DNA 。这意味着依赖此类修饰进行 “ 伪装 ” 的噬菌体（如 T 偶数噬菌体）在该系统面前无所遁形，将被特异性清除。研究团队将其命名为 CMoRE （ Cytosine Modification Restriction Endonuclease ）。该发现清晰揭示了细菌与噬菌体之间围绕 DNA 修饰展开的激烈 “ 伪装 ” 与 “ 反伪装 ” 博弈，亦表明在进化压力驱动下，分子层面持续演化出新颖的机制与策略。

研究团队对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的 CMoRE 系统进行了抗噬菌体活性检测，发现其能有效抵御 T2 、 T4 、 T6 等 T 偶数噬菌体的感染。生化实验进一步表明， CMoRE 可特异性降解含 5- 羟甲基胞嘧啶或 5- 葡萄糖基化羟甲基胞嘧啶的 DNA ，而对含普通胞嘧啶或 5- 甲基胞嘧啶的 DNA 无活性。电泳迁移率变动实验证实 CMoRE 对前述两种修饰 DNA 具有更高结合亲和力，阐明了其特异性识别与切割的分子基础。

研究还解析了来自两个菌种的 CMoRE 的高分辨率晶体结构。该系统由 N 端 GIY-YIG 核酸酶结构域与 C 端修饰感应结构域组成，以四聚体形式发挥功能。与其他 GIY-YIG 家族成员相比， CMoRE 具有独特的 “GIYxY-YIG” 基序及一个富含负电荷的自抑制片段。突变实验表明，该自抑制片段通过电荷排斥作用阻止酶与宿主 DNA 结合，从而避免自身免疫反应。