特发性肺纤维化（IPF）是一种病因未明的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，以呼吸困难进行性加重和肺功能进行性恶化为主要临床特征。此外，高达80%的特发性肺纤维化患者还存在咳嗽症状，这种令人痛苦的症状常被描述为“无法控制咳嗽，常引发气短、缺氧或虚脱”，严重影响了患者正常生活。临床亟需有效且耐受性良好的药物来减轻咳嗽对特发性肺纤维化患者的影响，改善其生活质量。

口服nalbuphine extended-release（ER）是一种κ受体激动剂与μ受体拮抗剂。既往小样本量研究显示，41例特发性肺纤维化患者使用nalbuphine ER后，日间咳嗽频率有所降低。

近日，CORAL研究结果发表于《美国医学会杂志》（

JAMA
），表明不同剂量的nalbuphine ER均能够显著降低IPF患者的客观咳嗽频率，其中108 mg nalbuphine ER组患者每小时咳嗽次数从平均31.5次下降到11.9次，咳嗽频率较基线相对降低60.2%。文章表示，基于本次研究积极结果，未来有必要开展为期更长时间的临床研究，来进一步证实 nalbuphine ER 的疗效和安全性。

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JAMA

CORAL研究是一项在全球52家医学中心开展的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验。研究纳入165例确诊为特发性肺纤维化、至少有8周慢性咳嗽病史、咳嗽严重程度数字评分量表得分4分及以上的患者。研究人员将患者以1：1：1：1的比例随机分为4组，分别接受27 mg（42例）、54 mg（43例）、108 mg nalbuphine ER（40例）或安慰剂（40例），每日两次，口服用药，为期6周。研究人员使用专业的数字咳嗽监测仪记录患者24小时内的真实、客观咳嗽次数，基线时，所有患者平均咳嗽频率为28.3次/小时。

  • 咳嗽严重程度数字评分量表：范围0~10分，分数越高，咳嗽程度越严重

主要研究终点为24小时咳嗽频率改变情况。结果显示，相较于安慰剂组，不同剂量的nalbuphine ER均可有效降低患者咳嗽频率：

  • 安慰剂组：平均绝对咳嗽频率从29.4次/小时减少至28.1次/小时，相对咳嗽频率降低16.9%；

  • 27 mg nalbuphine ER组：平均绝对咳嗽频率从24.6次/小时减少至11.9次/小时，相对咳嗽频率降低47.9%（

    P
    =0.008）；

  • 54 mg nalbuphine ER组：平均绝对咳嗽频率从28.0次/小时减少至14.9次/小时，相对咳嗽频率降低53.4%（

    P
    ＜0.001）；

  • 108 mg nalbuphine ER组：平均绝对咳嗽频率从31.5次/小时减少至11.9次/小时，相对咳嗽频率降低60.2%（

    P
    ＜0.001）。

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▲27 mg nalbuphine ER组（灰蓝色）、54 mg nalbuphine ER组（橙色）、108 mg nalbuphine ER组（天蓝色）和安慰剂组（灰色）相对咳嗽频率变化（图A）和绝对咳嗽频率变化（图B）情况（图片来源：参考文献[1]）

关键次要终点为治疗第6周时，患者自我报告的咳嗽频率变化情况。结果显示，相比于安慰剂组（降低21.9%），27 mg nalbuphine ER组、54 mg nalbuphine ER组、108 mg nalbuphine ER组患者自我报告相对咳嗽频率分别降低31.4%（

P
=0.14 ）、 40.6% （
P
=0.004 ）和 40.2% （
P
=0.005 ）。此外，特发性肺纤维化呼吸症状评估量表（E-RSIPF）得分上，所有剂量nalbuphine组降幅均高于安慰剂组：

  • 安慰剂组：基线2.6分降低至1.9分，绝对降低0.7分；

  • 27 mg nalbuphine ER组：基线2.3分降低至1.5分，绝对降低0.8分；

  • 54 mg nalbuphine ER组：基线2.6分降低至1.4分，绝对降低1.2分；

  • 108 mg nalbuphine ER组：基线2.4分降低至1.4分，绝对降低1.8分。

  • 特发性肺纤维化呼吸症状评估量表：分数范围0~4分，分数越低，咳嗽频率越低

安全性方面，所有剂量nalbuphine ER组和安慰剂组严重不良事件发生率分别为1.6%和10%。nalbuphine ER常见不良反应为恶心、头晕、呕吐和便秘等，多为轻中度，基本无需额外治疗。

总之，CORAL试验表明对于伴有慢性咳嗽症状的特发性肺纤维化患者而言，每日口服两次27 mg、54 mg、108 mg nalbuphine ER均可有效降低咳嗽频率，且两种较高剂量的nalbuphine ER还能改善患者自我报告的咳嗽频率和严重程度。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Molyneaux PL, Mogulkoc N, Gunen H, et al. Oral Nalbuphine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis–Associated Cough: The CORAL Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online January 22, 2026. doi:10.1001/jama.2025.26179

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