引言：
在制药行业，水作为关键原料和工艺介质，其质量直接关系到药品的安全性、有效性和稳定性。2025年7月CFDI（国家药品监督管理局食品药品审核查验中心）发布的《制药用水检查指南》，征求意见稿，为制药企业提供了全面的水系统管理框架，尤其在纯化水和注射用水的检查要点、生物膜的控制与去除，以及消毒体系的建立上给出了明确指导。本文将围绕这些核心内容，结合奥克泰士的专业解决方案，深入剖析制药用水系统的管理要点。
纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何添加剂，其质量应符合《中华人民共和国药典》纯化水项下的规定。
总结：第14页，【六、纯化水检查要点>>（三）纯化水系统检查要点>> 2.纯化水系统日常运行与维护保养方面>>（1）水系统清洗、消毒>>“检查是否建立预防生物膜形成的控制措施，是否制定生物膜去除的方法”】，现在地方药厂纯化水系统，要求建立预防生物膜形成的控制措施，制定生物膜去除？
1.1 生物膜：制药用水系统的隐形威胁
生物膜是由微生物（如细菌、真菌）及其分泌的胞外聚合物（EPS）组成的复杂结构，它们能够附着在水系统管道、储罐、阀门等内表面，形成难以清除的保护层。生物膜的存在不仅会导致水质下降，还可能成为不可接受微生物（如洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌）的滋生地，对药品质量构成严重威胁。
总结：（第19页，（6）……，企业应根据产品特点及水系统运行情况，额外关注不可接受微生物的检出与控制手段。当系统发现可能有生物膜产生时，需建立应急以及后续的处理措施，避免对药品质量以及患者造成不利影响。
1.2 纯化水系统检查要点
（1）预防生物膜形成的控制措施
- 设计优化
- ：水系统设计应考虑减少死角、避免低流速区域，以减少微生物附着的机会。
- 材质选择
- ：使用耐腐蚀、易清洁的材料，如316L不锈钢，减少微生物滋生的物理基础。
- 流速控制
- ：维持适宜的水流速度，防止微生物在管道内壁沉积。
- 温度管理
- ：根据微生物特性，控制水温在不利于其生长的范围。
- 检查是否建立预防生物膜形成的控制措施，如定期清洗、消毒，使用抗生物膜形成的材料或涂层等。
（2）系统确认流程
纯化水系统的确认是一个系统而严谨的过程，包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。
- 设计确认（DQ）
- ：涵盖用户需求（URS）、工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）。企业可根据实际情况省略FAT、SAT，但若涉及计算机化系统，则必须进行确认。
- 安装确认（IQ）
- ：确保系统安装符合设计要求，所有部件正确安装且无损坏。
- 运行确认（OQ）
- ：验证系统在预定操作条件下能够稳定运行，满足设计性能。
- 性能确认（PQ）
- ：分为三个阶段：
- 第一阶段
- ：持续至少2周，严格监测系统性能，总送、总回及全部使用点每天进行全项指标检测。
- 第二阶段
- ：同样持续至少2周，进一步监测系统稳定性，取样检测频率与第一阶段相同。
- 第三阶段
- ：在第二阶段完成后进行，确保第一、二、三阶段总时长至少12个月，涵盖不同季节。取样和检测频率可降至日常水平，但需基于前两个阶段的数据制定。
（3）生物膜去除方法
- 化学清洗
- ：使用合适的清洗剂（如奥克泰士专用生物膜去除剂），通过循环冲洗去除生物膜。清洗过程中需严格控制清洗剂浓度、温度和时间，确保有效去除生物膜同时不损伤系统材质。
- 物理清洗
- ：如高压水射流、超声波清洗等，适用于某些特定场景下的生物膜去除。
- 生物清洗
- ：利用特定微生物或酶制剂分解生物膜，但需谨慎评估其对系统的影响。
（4）应急处理措施
当系统发现可能有生物膜产生时，应立即启动应急处理程序，包括：
- 隔离受影响区域
- ：防止生物膜扩散至整个系统。
- 彻底清洗消毒
- ：采用上述生物膜去除方法，对受影响区域进行彻底处理。
- 微生物监测
- ：加强监测频率，确保生物膜得到有效控制。
- 记录与报告
- ：详细记录处理过程，及时向相关部门报告。
1.3 日常运行与维护保养
- 定期清洗消毒
- ：根据系统运行情况，制定合理的清洗消毒周期，确保水系统持续处于良好状态。
- 微生物监测
- ：定期检测水中的微生物指标，包括需氧菌总数、不可接受微生物等，及时发现潜在问题。
- 日常监测计划
- ：完成系统第三阶段确认后，需综合评估系统性能，制定日常监测计划。取样计划应基于确认数据，考虑潜在最差条件取样点。行业内通用做法是每月进行取样点全覆盖，每周取关键位置检测，但理想状态下应确保有生产时每天至少取一个代表性生产使用点进行取样检测。
- 定期维护与回顾
- ：对水系统进行定期维护后，企业可采用年度回顾等方式确保水系统维持验证状态，及时发现并纠正潜在问题。
纯化水系统常规清洗消毒对生物膜的作用：
常见的生物膜去除产品和方法：
热力杀菌巴氏、蒸汽等热力方式可以减少生物膜内部活菌数量，但往往无法彻底杀灭且无法移除生物膜组织，极易复发。
清洗剂酸洗、碱洗、表面活性剂等清洗方式，其中碱洗有助于降低系统有机物负载，但对
生物膜去除效力不够。
化学消毒剂很难穿透生物膜，接触生物膜表面时被酶分解，导致很难进一步解决生物膜组织及其内部微生物。
酶制剂等酶很难穿透胞外聚合物(EPS)，另外酶的作用范国有限，效力易受环境因素影响。
二、注射用水系统检查要点：高标准，严要求
总结：第29页，（1）注射用水系统清洗、消毒。>>检查企业是否建立预防生物膜形成的控制措施，是否制订生物膜去除的方法。去除条件是否合理（如是否控制去除过程温度、清洗剂浓度、时间等）。
2.1 注射用水系统的特殊性
注射用水作为药品生产中的关键原料，其质量要求远高于纯化水。注射用水系统不仅需满足纯化水系统的所有要求，还需在温度控制、微生物限度等方面达到更高标准。
2.2 注射用水系统检查要点
（1）清洗、消毒，预防生物膜形成的控制措施
与纯化水系统类似，注射用水系统也需从设计、材质、流速、温度等方面入手，预防生物膜的形成。由于注射用水用于注射剂等无菌药品的生产，对微生物污染的要求更为严格，生物膜的存在会严重威胁药品质量。企业要从系统设计、运行管理等多个方面入手，防止生物膜的形成。例如，在系统设计时，确保管道连接紧密，减少泄漏点，避免微生物从外部进入系统。在运行过程中，严格控制水质参数，如温度、pH 值等，创造不利于生物膜形成的环境。
（2）生物膜去除方法
注射用水系统的生物膜去除需更加谨慎，确保去除过程不会引入新的污染源或对系统造成损害。奥克泰士等专用生物膜去除剂因其高效、安全、环保的特点，成为注射用水系统生物膜去除的首选方案。
（3）生物膜去除条件合理性
注射用水系统的生物膜去除方法与纯化水系统有相似之处，但在去除条件上要求更为严格。企业不仅要制订生物膜去除的方法，还要确保去除条件合理。在去除生物膜时，需严格控制去除过程的温度、清洗剂浓度、时间等参数，确保去除效果的同时保护系统材质。
例如，在控制去除过程温度方面，要根据所使用的清洗剂和设备材质来确定合适的温度范围。如果温度过高，可能会对设备造成损坏；温度过低，则可能影响清洗效果。对于清洗剂浓度和时间的控制也同样重要，合适的清洗剂浓度和足够的作用时间才能保证生物膜被有效去除。企业需要通过实验和实践经验，确定最佳的去除条件，确保生物膜去除过程既安全又有效。
2.3取样与监测
- 取样计划
- ：基于确认数据制定，考虑潜在最差条件取样点，确保每天至少一个有代表性生产使用点进行取样检测。
- 监测指标
- ：除常规指标外，还需根据纯蒸汽的用途、影响质量严重程度及验证要求等因素，增加不凝性气体含量、过热度和干燥度的监测指标。
三、纯蒸汽系统检查要点
1. 纯蒸汽的定义与用途
纯蒸汽是化学纯度有特殊要求的饱和蒸汽，不含任何化学添加剂，是制药企业最重要的一种湿热灭菌和微生物负荷控制的介质。
2. 制备与冷凝水标准
- 制备
- ：通常以纯化水为原料水，通过纯蒸汽发生器或多效蒸馏水机的第一效蒸发器产生。
- 冷凝水标准
- ：应满足《中华人民共和国药典》注射用水标准，但需根据纯蒸汽的用途、影响质量严重程度及验证要求等因素，增加不凝性气体含量、过热度和干燥度的监测指标。
3. 分配系统设计与维护
- 设计要求
- ：分配系统中的所有管道和部件应具有在设计和施工时最大程度排尽管道内空气的能力，以减少冷凝水的不良聚集和内毒素污染风险。
- 维护与监测
- ：定期检查分配系统，确保管道畅通无阻，无红锈等颗粒物污染腐蚀。同时，监测冷凝水的质量，及时发现并处理潜在问题。
4. 验证与再确认
- 生命周期验证
- ：在纯蒸汽系统的生命周期内，若验证状态未发生重大变化，可采用回顾审核的方式满足再确认或再验证的要求。
- 持续改进
- ：根据回顾审核结果和日常监测数据，持续改进纯蒸汽系统的设计和运行管理，确保系统始终处于最佳状态。
四、制药用水系统中生物膜的控制与去除
4.1 常见微生物种类及危害
生物膜的形成与危害：是由微生物及其分泌的胞外聚合物组成的复杂结构，易在制药用水系统的管道、储罐等湿润表面形成。生物膜不仅难以彻底清除，还可能成为微生物持续污染的源头，对药品质量构成严重威胁。
制药用水系统中容易形成生物膜的微生物包括但不限于：
- 洋葱伯克霍尔德菌
- ：一种广泛存在于自然界中的革兰氏阴性杆菌，易在潮湿环境中滋生，对多种抗生素具有天然耐药性。
- 罗尔斯顿菌
- ：另一种常见的革兰氏阴性杆菌，常在水系统中发现，对药品质量构成潜在威胁。
- 假单胞菌属
- ：如铜绿假单胞菌，是水系统中常见的条件致病菌，易形成生物膜。
- 不动杆菌属
- ：对干燥、消毒剂等环境因素具有较强的抵抗力，易在水系统中长期存活。
4.2纳入体系消毒
- 消毒程序制定
- ：将生物膜的控制和去除纳入水系统的消毒程序中，确保消毒措施全面、有效。
- 消毒效果验证
- ：定期对消毒效果进行验证，确保消毒程序能够持续有效地控制生物膜的形成和去除。
- 员工培训
- ：加强员工对生物膜危害的认识，提高其对消毒程序的执行力和重视程度。
4.3生物膜的控制策略
- 定期清洗与消毒
- ：建立定期清洗、消毒程序，使用有效的清洗剂和消毒剂（建立生物膜专项预防和控制方案-奥克泰士提供），确保系统清洁。
- 水流动力学控制
- ：通过调整水流速度、方向等，减少微生物在管道内的停留时间，降低生物膜形成风险。
五、奥克泰士：制药用水消毒专家，专业解决生物膜及不可接受微生物问题
5.1 奥克泰士的核心优势
（1）丰富的微生物治理实践经验
奥克泰士拥有专业的工程师团队和丰富的处理经验，能够针对不同制药企业的GMP车间、水系统特点，提供定制化的微生物控制方案。通过案例数据库的积累和分析，不断优化解决方案，提高治理效果。
（2）除生物膜消毒剂（德国品质）
奥克泰士专用生物膜去除剂采用德国先进技术，具有高效、安全、环保的特点。能够快速渗透生物膜内部，破坏微生物的生存环境，从而达到彻底去除生物膜的目的。同时，该消毒剂对系统材质无腐蚀、易冲洗，不会引入新的污染源。
（3）检测验证资料支持
奥克泰士提供全面的检测验证资料支持，包括去除生物膜、洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌等微生物的验证报告，以及腐蚀性和残留验证报告。这些资料为制药企业提供了科学依据，确保水系统微生物控制的有效性和合规性。
（4）纯化水微生物应用服务商和技术方案提供商
奥克泰士不仅提供优质的消毒剂产品，还致力于成为制药企业纯化水微生物应用的服务商和技术方案提供商。通过深入了解客户需求，提供从水系统设计、日常运行维护到微生物控制的全方位服务，帮助客户解决实际问题，提高药品质量。
（5）控制不可接受微生物专项方案
针对制药行业中常见的不可接受微生物（如BCC洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌），奥克泰士制定了专项控制方案。通过综合运用物理、化学和生物方法，有效控制这些微生物的滋生和传播，保障药品的无菌性和安全性。同时，该方案还关注需氧菌总数的控制，确保水系统微生物指标全面达标。
专项方案介绍：
- 生物膜控制与去除方案：奥克泰士的生物膜控制与去除方案，首先对纯化水系统进行全面评估，了解生物膜的形成情况和分布位置。根据评估结果，制定个性化的清洗消毒方案。对于轻度生物膜污染，采用适当浓度的奥克泰士溶液进行循环冲洗，利用其分解生物膜的能力，逐步去除生物膜。对于重度生物膜污染，则需要适当提高溶液浓度，并延长作用时间，必要时结合物理清洗方法，确保生物膜被彻底清除。
- 不可接受微生物控制方案：针对不可接受微生物，如洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌等，奥克泰士制定了专项控制方案。通过定期对纯化水系统进行检测，及时掌握不可接受微生物的动态变化。根据检测结果，调整奥克泰士的使用浓度和频率。在不可接受微生物检出率较低时，采用常规浓度和周期进行消毒；当检出率升高时，加大消毒力度，增加使用频率或提高溶液浓度。同时，结合系统维护和管理措施，如优化管道设计、加强设备清洁等，从源头上减少不可接受微生物的滋生和传播。
- 需氧菌总数控制方案：在需氧菌总数控制方面，奥克泰士根据纯化水系统的实际情况，制定合理的消毒计划。通过定期使用奥克泰士进行消毒，结合对系统水质参数的监测和调整，保持系统环境不利于需氧菌生长。同时，加强对水系统的日常维护，如定期更换过滤器、清洗储罐等，减少需氧菌的生存空间。
热门跟贴