每次提到「癌症」，几乎都会让人下意识地皱眉——高风险、高死亡率、难治疗，早已到了人人避之不及、谈之色变的程度。从直觉上看，它似乎只会不断制造麻烦，很难与任何「保护作用」联系在一起。
但偏偏就是这样一种「十恶不赦」的疾病，却在另一种同样令人恐惧的疾病——阿尔茨海默病身上，展现出了一定的「保护作用」。
癌症不只会「搞破坏」，
还能防痴呆
近期，来自华中科技大学的研究团队发表于
Cell的一项研究 [1] 发现，外周肿瘤细胞并非只是在体内「搞事情」，它们还会分泌一种名为半胱氨酸蛋白酶抑制剂-cCyst-C的分子
这种分子能够与具有毒性的β-淀粉样蛋白低聚物结合，并激活小胶质细胞上的TREM2受体信号。随着这一信号通路被启动，小胶质细胞清除淀粉样蛋白斑块的能力明显增强，大脑中异常蛋白的堆积速度被放慢，阿尔茨海默病的病理进展随之减缓，认知功能也得到了改善。
真是起猛了，这年头怎么连癌症都有「翻身」时刻？这究竟是怎么一回事？
事实上，已有流行病学数据发现，那些与癌症搏斗过的患者，晚年患阿尔茨海默病的风险更低。但这究竟是统计学上的巧合，还是两者之间真有某种隐藏的「交易」？
他们发现，30天后，在淀粉样蛋白病理模型小鼠中，三种外周肿瘤无一例外，都显著减缓了β-淀粉样蛋白的堆积速度。无论是Aβ₁–₄₂还是Aβ₁–₄₀，整体水平都明显下降，而且大脑中的淀粉样斑块不仅数量变少，面积也同步缩小了。
这意味着，外周肿瘤的存在，竟能系统性地抑制阿尔茨海默病关键病理的形成与恶化。不过，同样的肿瘤，对另一种以Tau蛋白病变为主的模型却「束手无策」。
肿瘤到底哪来的「防痴呆神功」？研究人员猜测，可能是肿瘤细胞分泌的某些物质，随着血液循环到了大脑。
紧接着，他们收集了前面实验中三种不同来源肿瘤的分泌蛋白（CSPs），每日注射到阿尔茨海默病模型小鼠体内。
结果，仅仅依靠这些分泌物，而不接种任何癌细胞，就能够明显减少大脑中的淀粉样斑块，并改善小鼠的记忆能力。
更为形象地理解，外周肿瘤不断释放出可溶性信号分子，好比提供了一个「化学讯号包」，穿越外周与大脑之间的屏障，影响了淀粉样蛋白的积累和认知表现。真正起作用的，并不是外周肿瘤本身。
于是，研究团队干脆顺藤摸瓜，对CSPs进行了质谱分析。在一堆「候选蛋白」中，他们锁定了四种可能与淀粉样斑块变化密切相关的「嫌疑蛋白」，其中就包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cyst-C）。
他们观察到，无论缺了哪一种蛋白，肿瘤本身都还能正常生长，但只有当编码Cyst-C的Cst3基因被敲除时，癌细胞那种「顺手帮大脑清理淀粉样斑块」的特殊能力，才会彻底消失。
那么，如果单独把Cyst-C请回来，能否重现奇迹呢？
神奇的事情发生了，人源Cyst-C不仅成功进入了大脑，还精准地找到了目标，定位并黏附在已有的淀粉样斑块上，小鼠大脑中的淀粉样斑块显著减少。随之而来的，是认知和记忆表现的明显改善。
不光是这样，Cyst-C甚至重塑了大脑中的免疫生态。接受Cyst-C处理后，阿尔茨海默病小鼠脑内那些原本围着斑块「观望」的微胶质细胞，被明显「唤醒」了，表现为斑块周围活化状态的CD68⁺微胶质细胞显著增多。
换句话说，Cyst-C并不是单枪匹马去对付斑块，而是通过重新调动微胶质细胞的「清洁模式」，从免疫层面实实在在改善了淀粉样病理。
钥匙对上锁：
Cyst-C直接拧动TREM2
但Cyst-C到底是怎么办到的？它是怎么精准地找到那些「躺平」的免疫细胞，并把它们从「围观群众」变成「清理主力」的？
为了找到答案，研究人员在阿尔茨海默病小鼠的记忆中枢海马体中，对人源Cyst-C「交友圈」（即它所结合的蛋白复合物）进行了一次蛋白质组学大筛查。
这次筛查揪出了TREM2这一关键蛋白。它是小胶质细胞表面一个至关重要的「开关」。在健康大脑中，TREM2能指挥小胶质细胞「巡逻」、清除垃圾。但在阿尔茨海默病进程中，这个「开关」常常失灵，导致小胶质细胞对眼皮底下的Aβ斑块视而不见，变成了消极的「围观者」。
那么，Cyst-C和TREM2是什么关系呢？研究发现，两者能直接结合。如果说Cyst-C是一把特制的「钥匙」，那TREM2就是那把生锈的「锁」。当Cyst-C插入TREM2这把锁时，就会激活了下游一连串磷酸化信号。
这个信号能唤醒小胶质细胞，让它们迅速从静息状态，转变为激活的CD68+状态，于是整个细胞的形态和功能都发生了巨变：小胶质细胞的胞体变得更大，分支不再细碎而复杂，整体形态逐渐转向典型的吞噬表型。而正是这种免疫状态的转变，与脑内淀粉样斑块的减少高度同步。
传统认知中，癌症意味着细胞无限增殖、刹不住车；神经退行性疾病代表神经细胞不断凋亡、日渐稀少，两类疾病似乎毫无交集。但这项研究却意外地在两者之间在分子层面搭起了一座「桥」，首次揭示了外周肿瘤与阿尔茨海默病之间存在可被追踪的调控通路。
这一发现也为阿尔茨海默病的治疗思路带来了「换挡」的可能。现有主流策略大多围绕「源头管控」，试图减少Aβ的生成或沉积；而这项研究无疑展示了「增强大脑自身清除淀粉样斑块能力」的新路径。
这莫非就是对「以毒攻毒」全新的科学注脚？在这项研究的启发下，癌症不再只是单向的「破坏者」。顺着这条线索往前走，未来或许并不需要真的「引癌入脑」，而是可以设计出模拟Cyst-C功能的药物，或开发靶向TREM2的激动剂，在不触发肿瘤的前提下，安全地唤醒大脑的「自我清洁」系统。可以期待了～
注：上述研究主要基于小鼠模型，在人类中的普适性仍需进一步验证。
参考资料：
[1]Li X, Tang X, Zeng J, Duan L, Hou Z, Li L, Guo Y, Chai C, Liu J, Wang Y, Zhu LQ, Li H, Zhang T, Wang Y, He A, Lu Y. Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer's disease via cystatin-c activation of TREM2. Cell. 2026 Jan 22:S0092-8674(25)01433-3. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.020. Epub ahead of print. PMID: 41576952.
撰文 | 木白
编辑 | 木白
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