【Science Advances】湖北大学发文：肺部疾病中特定阶段的分子靶点及治疗干预新依据|science advances|介导|免疫|呼吸道|新型癌症疫苗|治疗干预|病毒|细胞|肺部疾病

近日，湖北大学研究团队在期刊《Science Advances》上发表了研究论文，题为“RSV temporally reprograms apoptosis and pyroptosis to balance immune evasion and replication”，本研究中，研究人员证明了呼吸道合胞病毒（RSV）在人类巨噬细胞中协调不同程序性细胞死亡（PCD）途径的时间和顺序调控，以优化其复制和传播。在感染早期阶段，RSV 激活 PI3K-Akt 通路诱导 cFLIP 表达，有效抑制肿瘤坏死因子（TNF）驱动的外源性细胞凋亡。同时，病毒降解 ZDHHC9 阻止 NLRP3 激活下游的 GSDMD 介导的细胞焦亡，从而维持有利于病毒增殖的细胞内环境。相反，在复制完成后，RSV 破坏 caspase-1 信号传导，通过 Casp-1–BID–APAF1–Casp-9 轴触发内源性细胞凋亡级联反应，随后促进 GSDME 介导的二次细胞焦亡。这种晚期程序性细胞死亡的重新编程使病毒粒子和促炎细胞因子同步释放，加剧肺部病理。这些发现描绘了 RSV 通过时间分辨策略平衡早期免疫逃逸与随后的病毒传播和免疫病理的机制，并确定了 RSV 引起的肺部疾病中特定阶段的分子靶点，为治疗干预提供了依据。

呼吸道合胞病毒（RSV）：致病特性、疾病影响与疫苗研发挑战

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种有包膜、不分节段的负链 RNA 病毒，属于正肺病毒属，是导致呼吸道感染的主要病原体。虽然 RSV 通常在免疫功能正常的个体中引起自限性、轻微的疾病，但它对婴儿、老年人和免疫功能低下的人群构成重大风险，可导致严重的细支气管炎或肺炎。在极少数急性病例中，可能会出现神经系统并发症甚至死亡。目前全球估计每年约有 3300 万 5 岁以下儿童因 RSV 感染下呼吸道，导致超过 360 万例住院治疗和超过 11 万例死亡。这种巨大的疾病负担在很大程度上是由于该病毒复杂的免疫逃避策略，这阻碍了有效疫苗的研发。因此，阐明 RSV 操纵的宿主细胞死亡和炎症信号网络对于合理设计靶向干预措施至关重要。

RSV通过GSDMD失活抑制炎性小体信号传导

研究人员用不同的炎性小体激活剂挑战RSV感染的Casp9−/−细胞，并评估炎性小体激活和GSDMD依赖的细胞焦亡。

在 THP-1 细胞中，N-GSDMD 的成孔活性需要由酰基转移酶 ZDHHC5 和 ZDHHC9 进行棕榈酰化。因此，研究人员研究了 RSV 是否通过抑制 ZDHHC 蛋白的表达或功能来抑制 GSDMD 依赖性细胞焦亡和 IL-1β 释放。Casp9−/− THP-1 细胞排除了细胞凋亡和 GSDME 介导的细胞焦亡的干扰作用。如预期的那样，LPS 加 Nig 显著增加了 ZDHHC5 和 ZDHHC9 的蛋白水平，并诱导了强烈的细胞焦亡和 IL-1β 释放。相反，RSV 选择性地抑制了 ZDHHC9 的表达，而不影响 ZDHHC5，从而阻断了 GSDMD 介导的细胞焦亡和 IL-1β 释放。逆转录酶定量聚合酶链反应（RT-qPCR）分析证实，LPS 加 Nig 显著诱导了这两种酶的 mRNA 表达，而 RSV 则没有，这表明 ZDHHC9 发生了转录后下调。

由于已知呼吸道合胞病毒（RSV）会利用自噬 - 溶酶体途径来靶向降解宿主抗病毒因子，研究人员测试了这种机制是否会使 ZDHHC9 减少。值得注意的是，自噬抑制还降低了 RSV N 和 P 蛋白的表达，表明病毒复制同时受到抑制。