单原子策略性替换具有通过生成匹配分子类似物来加速药物开发的潜力。
然而，对单原子效应的系统评估常面临巨大的合成挑战，这主要归因于直接原子交换途径的有限可达性。
2026年1月5日，西北大学魏颢、山东大学徐立平在国际知名期刊Nature Synthesis发表题为《Direct oxygen-to-sulfur single-atom substitution of oxazoles and isoxazoles》的研究论文，Chenzhe Yun、Xiao Chen为论文共同第一作者，魏颢、徐立平为论文共同通讯作者。
在本文中，作者提出了一种骨架编辑策略，能够利用不同的催化方法，分别将噁唑和异噁唑直接转化为噻唑和异噻唑。对于异噁唑，本文采用铁催化配合Lawesson试剂进行单原子替换，实现了氧到硫的直接转化。而对于噁唑，则使用路易斯酸（La(OTf)3）进行相同的替换，揭示了不同的反应机制。两种策略均能实现生物活性化合物的快速多样化，生成具有广泛官能团兼容性的复杂硫代类似物，从而简化合成流程并助力潜在的构效关系研究。所开发的方法拓展了骨架编辑的工具箱，为药物研究与开发提供了优势。
结构-活性关系（SAR）研究通过修饰候选化合物的结构来优化其性质，从而深化对药物-受体相互作用的理解，并推动药物和农药的开发。单原子取代(SAS)是SAR过程中的一个有价值的方法，例如用氯原子取代氢原子(H-to-Cl)以增强先导药物分子的活性，芳香氮杂环的同位素交换(14N-to-15N)用于生成标记药物，以及碳到氮(C-to-N)取代用于氮原子扫描操作。其中，氧到硫(O-to-S)的SAS是医学研究中常用的策略，用于增强药效、改善代谢性质、调节光学和电学特性、促进新型成像探针的创建以及对抗药物耐药性。
噁唑和异噁唑是五元芳香环中含氮和氧原子的杂环，是药物开发中重要的一类杂环化合物。噁唑和异噁唑也是连接生物活性分子中两个环的常用连接臂。通过O-to-S SAS修饰其结构是SAR研究中的常见策略(图1a)。化学结构的微小差异往往导致药理活性的显著差异。然而，使用SAS方法的直接方案仍然难以捉摸。在这方面，对噁唑和异噁唑进行直接的单原子O-to-S取代为其硫类似物提供了直接的途径，从而通过逆合成非常规方法促进快速多样化。
近年来，修饰杂芳烃核心骨架的形式单原子嬗变反应已成为分子编辑的强大工具。例如，芳香化合物的C-to-N SAS已实现。氮杂芳烃与全碳芳烃的类似N-to-C SAS也已被实现。使用形式O-to-N SAS实现了从呋喃到吡咯的转化。几种芳香氮杂环已被证明可发生14N-to-15N同位素交换。对当前方法的评估表明，最近开发的涉及芳香环的SAS反应通过以下三个阶段进行：芳香性的破坏(开环或扩环)、杂原子的取代以及芳香性的重建(关环或缩环)。由于难以同步这三个反应步骤，大多数转化需要多步操作。此外，反应策略随不同环结构而完全改变。因此，开发针对不同杂环实现SAS的催化策略仍然是一个
在本文中，作者报道了两例催化转化，可在单步反应中将噁唑和异噁唑直接转化为相应的噻唑和异噻唑。这些反应使用廉价的Lawesson试剂作为硫源。作者展示了这些方法在生物活性化合物后期官能化中的应用，并合成了复杂的异噻唑和噻唑衍生物。值得注意的是，将异噁唑转化为异噻唑的传统策略需要多步反应序列，包括涉及化学计量强氧化剂和还原剂的氧化开环、缩合和还原关环步骤。本研究的金属催化重排策略允许异噁唑中的氧原子与硫原子进行一次性交换。此外，使用其他方法将噁唑转化为噻唑具有挑战性。综合的实验和理论机理研究表明，噁唑和异噁唑经历不同的开环和关环过程以及扩环和缩环过程，从而实现O-to-S SAS。
综上，作者针对药物化学中通过单原子替换（SAS）策略快速构建结构-活性关系（SAR）库的合成挑战，开发了一种直接、高效的骨架编辑方法，实现了噁唑和异噁唑到其硫类似物——噻唑和异噻唑的一步氧-硫（O-to-S）单原子取代。
作者巧妙地设计了两种不同的催化体系以适应两类底物的独特反应性：对于异噁唑，采用廉价的铁催化剂（FeCl2）与劳森试剂（Lawesson’s reagent）组合，通过金属催化的环异构化-硫化-再异构化途径实现转化；而对于噁唑，则利用路易斯酸（La(OTf)3）活化其环结构，使其易于受到劳森试剂的亲核进攻，并经历一个独特的七元环中间体完成O-to-S交换。
这两种方法均表现出优异的官能团兼容性和广泛的底物适用性，成功应用于多种复杂生物活性分子（如神经保护剂、维甲酸受体激动剂、抗癌剂及天然产物Texamine）的后期修饰，并能与光化学骨架重排策略联用，高效构建多样化的含氮杂环化合物库。
机理研究结合控制实验与密度泛函理论（DFT）计算，证实了两种底物截然不同的反应路径，并阐明了铁催化剂在促进异噁唑开环/关环以及路易斯酸在活化噁唑环中的关键作用。
本工作所建立的直接O-to-S单原子取代策略，为药物研发中的骨架跃迁和SAR研究提供了一个强大而便捷的合成工具，有望显著加速先导化合物的优化进程。
Direct oxygen-to-sulfur single-atom substitution of oxazoles and isoxazoles, Nat. Synth.,2026. https://doi.org/10.1038/s44160-025-00967-5.
（来源：网络版权属原作者 谨致谢意）
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