Nature：四川大学邵振华团队等开发新一代快速、长效、安全的抗抑郁候选药物|介导|四川大学|抗抑郁|羟色胺|致幻剂|药理|邵振华

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍已在全球范围构成日益加重的公共卫生负担。其中，职场人群面临更高的患病风险，进而对社会生产力与创新能力造成负面影响。当前临床一线用药仍以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）为主，但疗效与可及性仍受三大瓶颈制约：应答率不足（约 30%）、起效缓慢（最长可达 12 周）以及长期副作用负担较高（约 38%）。临床对新型抗抑郁药的需求仍旧紧迫。然而，自 2017 年以来美国 FDA 仅批准了 6 种抑郁症新药，远低于肿瘤领域（不足其 6%），凸显该领域亟需机制驱动的新型干预策略。

在此背景下，以裸盖菇素为代表的致幻剂（精神活性物质）引起了学界广泛关注。 2017 年，致幻剂被 FDA 认定为重度抑郁症突破性疗法，至今已推动全球 200 余项临床试验的展开。尽管其快速、持久的治疗潜力令人期待，但致幻效应带来的主观问题，使临床的随机双盲评估受限，存在较大安全隐患。由此，解析该类物质的致幻机制是推进致幻剂疗法走向更广泛临床应用的关键科学问题。

5-羟色胺 2A 受体（5-HT 2A R）作为神经突触中的典型 G 蛋白偶联受体（GPCR），被认为是裸盖菇素等精神活性物质的核心靶点。传统观点将 5-HT 2A R 的信号通路主要归结为 Gq 与 β-arrestin 通路，以往研究认为“Gq 信号的过度激活与致幻效应有关、β-arrestin 信号与抗抑郁有关”。然而，部分非致幻化合物仍可过度激活 Gq 信号，这些看似“矛盾”的研究结论提示 5-HT 2A R 可能存在尚未充分揭示的信号通路。

2026 年 1 月 28 日，四川大学华西医院邵振华、颜微，中国科学院长春应用化学研究所王晓辉，华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰及四川大学华西医院杨胜勇团队合作（徐政、王洪双、于靖靖、邓悦、田孝文、杨苓艺、张丽婷、倪荣军、夏凡、许婵娟为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为： Psychedelics elicit their effects by 5-HT 2A receptor-mediated Gi signaling 的研究论文。

该研究实现了从药理机制到新型先导化合物分子设计的系统性研究，提出 5-HT2AR 通过非经典 Gi 信号通路介导致幻剂诱导的幻觉作用，进而开发出了具有潜在转化价值的新一代快速、长效、安全的抗抑郁先导化合物，为相关精神疾病治疗策略的创新提供了重要依据。

首先，研究团队为了探索不同类型的致幻剂与靶点 5-HT 2A R 的药理学机制，利用细胞信号检测、原代神经元细胞信号检测、组学分析与动物行为学等多层级手段，系统比较了三类经典致幻剂（苯乙胺、色胺和麦角碱）及其非致幻分子（nHAs）的药理特征。研究发现，除已知的 Gq 与 β-arrestin 通路外，致幻剂能够显著激活 5-HT 2A R 介导的非经典 Gi 信号通路，且与 nHAs 在该通路上呈现明确差异。进一步的体内实验表明，非经典 Gi 信号在致幻相关行为表型中起关键作用；相对地，Gq 通路更主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应，从而为“疗效-致幻分离”的机制提供了重要基础。

在机制认识基础上，研究团队以致幻剂 DOI 为母体开展理性设计，获得 Gq 偏向性的新型先导化合物DOI-NBOMe。该化合物具备良好血脑屏障透过性，在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑样效应，同时未见致幻相关行为学表型。