脑转移瘤是癌症患者死亡的主要原因之一，影响着高达30%的实体瘤患者。传统治疗方法主要根据原发肿瘤特征制定方案，但这种策略忽略了癌细胞与脑部微环境互动所产生的独特生物学特性，导致治疗效果不理想。目前尚不清楚脑转移瘤在脑部微环境中如何演变，以及如何根据其分子特征制定更有效的个性化治疗方案。
近日，来自香港大学、四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心和北京天坛医院的多中心研究团队在Nature Communications上发表题为A proteogenomic atlas of 1,032 brain metastases identifies molecular subtypes, immune landscapes, and therapeutic vulnerabilities的文章。本研究通过分析超过1,000例脑转移瘤样本，揭示了脑转移瘤的四大分子亚型，表明不同亚型具有独特的免疫微环境、代谢特征和治疗敏感性。研究为脑转移瘤的精准分类和个性化治疗提供了全新框架。
研究团队整合了来自多个医疗中心的1,032例脑转移瘤样本，并结合82例配对原发肿瘤及20例胶质母细胞瘤作为对照。通过整合基因组、转录组、蛋白质组、靶向代谢组、单细胞RNA测序及空间转录组等多组学数据，作者发现脑转移瘤可以分为四种主要亚型：神经样亚型（BrMS1）、免疫浸润亚型（BrMS2）、代谢亚型（BrMS3）和增殖亚型（BrMS4）。每种亚型都有独特的生物学特征。其中，神经样亚型表达神经相关基因，对放射治疗敏感；免疫浸润亚型具有丰富的免疫细胞浸润和最长的总体生存期；代谢亚型的能量代谢通路异常活跃；增殖亚型以高度细胞增殖为特征，预后较差。这些发现表明脑转移瘤的分子特征不是由原发组织决定，而是由脑部独特的微环境所塑造。
为了探索不同亚型对免疫治疗和靶向治疗的反应差异，作者分析了各亚型的免疫微环境特征。检测免疫细胞浸润情况，作者发现神经样亚型和免疫浸润亚型的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）水平明显较高，免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA4）也较为活跃。在免疫浸润亚型中，免疫细胞数量最为丰富，这表明该亚型对免疫检查点阻断疗法的敏感性可能最强。进一步分析作者发现，CTL浸润水平是独立的预后指标——肿瘤中CTL越丰富，患者的总体生存期越长。这些数据表明不同亚型的免疫微环境特征可以预测免疫治疗反应。
作者进一步采用患者来源的类器官模型进行靶向药物筛选，验证不同亚型在靶向治疗上的敏感性差异。用mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗，作者发现代谢亚型对mTOR抑制剂反应较好，而增殖亚型对CDK4/6抑制剂相对更敏感。这些数据表明脑转移瘤的分子亚型可以通过药理学方法进行精准靶向治疗，可以根据患者的亚型特征选择最优治疗方案，提高治疗效果并延长生存期。
研究设计概览,包含发现队列 (107例脑转移瘤、20例胶质母细胞瘤、3例配对原发肿瘤、249例脑转移瘤公开数据) 及验证队列 (207例脑转移瘤、20例类器官、449例脑转移瘤公开数据) 。多组学分析涵盖转录组、全外显子测序、蛋白质组、代谢组、单细胞测序、空间转录组及多重免疫染色。
本研究由 香港大学牙医学院 張高 教授、四川大学华西医院刘伦旭教授、中山大学肿瘤防治中心牟永告教授、北京天坛医院贾旺教授及 香港大学医学院 梁嘉傑 教授共同领导。共同第一作者包括四川大学华西医院杨振宇博士、 四川大学华西医院 韦诗友博士、中山大学肿瘤防治中心段昊博士、 香港大学牙医学院 王修齊 博士生、北京天坛医院张岱男博士、香港大学医学院江美怡博士、四川大学华西医院 邓雨 岚博士 以及 中山大学肿瘤防治中心 杨远忠博士。本研究得到了香港特别行政区研究资助局、中国国家自然科学基金及其他资助机构的支持。香港玛丽医院、中山大学肿瘤防治中心、 四川大学华西医院及 北京天坛医院为研究提供了珍贵的肿瘤组织样本。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68748-y
制版人：十一
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