四川大学华西医院为本论文第一作者单位和第一通讯作者单位；邵振华研究员、颜微研究员，王晓辉研究员、刘剑峰教授以及杨胜勇教授为共同通讯作者；四川大学华西医院生物治疗研究中心研究员徐政，生物治疗全国重点实验室博士研究生于靖靖、邓悦、田孝文、杨苓艺，博士后张丽婷，四川大学华西医院倪荣军、夏凡为文章的共同第一作者。四川大学华西医院唐向东教授、田肖和教授、柯博文教授，四川大学华西第二医院张伶俐教授、曾力楠教授为此项研究提供了重要帮助。
以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍已在全球范围构成日益加重的公共卫生负担。当前临床一线用药仍以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）为主，但疗效与可及性仍受三大瓶颈制约：应答率不足（约30%）、起效缓慢（最长可达12周）以及长期副作用负担较高（约38%），临床对新型抗抑郁药的需求仍旧紧迫。然而，自2017年以来美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准6种抑郁症新药。近几年，裸盖菇素等精神活性物质被FDA认定为重度抑郁症突破性疗法，至今已推动全球200余项临床试验的展开。但这类分子介导的致幻效应，使临床的随机双盲评估受限，存在较大安全隐患。解析该类物质的致幻机制是推进致幻剂疗法走向更广泛临床应用的关键科学问题。
5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）作为神经突触中的典型G蛋白偶联受体（GPCR），被认为是裸盖菇素等精神活性物质的核心靶点。传统观点将5-HT2AR的信号通路主要归结为Gq与β-arrestin通路，以往研究认为“Gq信号的过度激活与致幻效应有关、β-arrestin信号与抗抑郁有关”。然而，部分非致幻化合物仍可过度激活Gq信号，这些看似“矛盾”的研究结论提示 5-HT2AR可能存在尚未充分揭示的信号通路。
发现5-HT2AR非经典Gi信号功能与新一代抗抑郁药物设计
研究团队通过探索不同类型的致幻剂与靶点5-HT2AR药理学机制的异同点，利用了细胞信号检测、原代神经元细胞信号检测、组学分析与动物行为学等多层级手段，系统比较了三类经典致幻剂（苯乙胺、色胺和麦角碱）及其非致幻分子（nHAs）的药理特征。研究发现：除已知的Gq与β-arrestin通路外，致幻剂能够显著激活5-HT2AR介导的非经典Gi信号通路，且与nHAs在该通路上呈现明确差异。进一步的体内实验表明，功能性Gi信号在致幻相关行为表型中起关键作用；相对地，Gq通路更主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应，从而为“疗效—致幻分离”的机制提供了重要基础。
在机制认识基础上，研究团队获得了Gq偏向性的新型先导化合物DOI-NBOMe。该化合物具备良好血脑屏障透过性，在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑效应，同时未见明显致幻等相关副作用。该研究实现了从药理机制到新型分子设计的系统性探索，为开发更高效、更安全的新一代精神疾病干预药物提供了重要理论依据与技术路径。
该研究获得国家自然科学基金、国家科技部重点研发、四川省科技厅及华西医院“1·3·5”计划等多项基金支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7
来源：四川大学官网
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