作者：李勇
复旦大学附属华山医院心脏科
一、CKM新纪元：从“治疗共病”到“系统性器官保护”
CKM综合征的临床挑战，从来不在于单一危险因子的迭加，而在于肥胖—胰岛素阻抗—慢性发炎—内皮功能障碍—肾小球损伤—心肌重构这一恶性循环的相互促进。
2025年的研究主旋律，标志着疗效评估体系的根本性变革：
1.1 终点的整合：不再满足于“某药降低血糖或体重”，而是质问“该治疗是否能同时降低心血管死亡、心衰再入院与肾功能衰竭”。
1.2 证据的细分：2025年的回顾核心不在于药物“新不新”，而在于证据如何改变临床对人群分层、联合策略与长期预后的理解。
二、心力衰竭领域：HFpEF的双重表型治疗突破
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）长期以来缺乏特异性疗法。2025年的证据显示，HFpEF并非单一疾病，而是至少包含“肥胖-代谢表型”与“纤维化-体液潴留表型”。针对这两种表型，我们迎来了两大突破性证据。
2.1 肥胖表型突破：SUMMIT试验与替尔泊肽 (Tirzepatide)
对于合并肥胖的HFpEF患者，减重本身即是治疗心衰的关键手段。
试验结果：2025年公布的SUMMIT试验数据显示，GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽相较于安慰剂，能显著降低「心血管死亡或心衰恶化事件」复合终点风险降低38%（HR 0.62，95% CI：0.41~0.95）。
机制与症状：除了硬终点，生活质量（KCCQ-CSS）的改善具有临床显著性（+19.5分 vs. +12.7分）。影像学机制研究进一步证实，替尔泊肽能降低左室质量（LV Mass）与心外膜脂肪厚度，且这种心脏结构的逆转与体重下降幅度呈平行关系。
SUMMIT研究这证实了在肥胖型HFpEF中，减重不再是美容或代谢指标，而是直接的“心肌卸除”治疗。
2.2 纤维化与体液滞留表型突破：FINEARTS-HF与非奈利酮 (Finerenone)
虽然SGLT2抑制剂是HFpEF的基石，但临床仍存在巨大的残余风险。FINEARTS-HF试验填补了非类固醇皮质矿物受体拮抗剂（ns-MRA）在HFmrEF（射血分数轻度降低）和HFpEF中的证据空白。
关键发现：非奈利酮显著降低了心血管死亡与总心衰事件（首次+复发）的复合终点。这将MRA的适应证从HFrEF成功拓展至全射血分数频谱。
CKM临床意义：这一发现对于CKM患者至关重要，因为非奈利酮同时具备抗纤维化与抗炎作用，对于合并CKD（慢性肾病）的HFpEF患者，它提供了心肾双重保护的强大武器。
2.3 真实世界证据与临床路径
真实世界对比：2025年一项大型真实世界模拟随机对照试验研究（Trial Emulation）显示，在扩大的HFpEF人群中，与西格列汀相比，司美格鲁肽（Semaglutide）与替尔泊肽均显著降低了心衰住院或全因死亡风险（HR分别为0.58与0.42）。头对头比较显示替尔泊肽数值上优于司美格鲁肽（HR 0.86），但未达统计学显著差异。
指南落地：2025 ACC科学声明已将抗肥胖药物纳入HFpEF合并肥胖的多学科管理框架，强调其应与SGLT2抑制剂并行使用而非互斥。
三、肾脏领域：从单纯降蛋白尿到泛血管-肾脏保护
2025年的肾脏领域进展，标志着对CKD管理目标的升级：从推迟洗肾，扩展至降低全因住院率与心血管死亡。
3.1 基础治疗的深化：EMPA-KIDNEY的事后分析
CKD患者面临的威胁往往不是死于尿毒症，而是死于心血管事件或感染。
住院与死亡的连结：EMPA-KIDNEY的2025年post-hoc分析（n=6609）揭示了一个惊人的数据：CKD患者首次住院后的1年死亡率高达12%，风险是未住院者的近10倍（HR 9.53）。
SGLT2i的价值重塑：Empagliflozin（恩格列净）能显著降低全因住院风险（HR 0.86）。这提示临床医师：处方SGLT2抑制剂的价值不仅在于护肾，更在于通过减少住院来阻断住院-死亡的恶性螺旋。
跨UACR谱系的获益：2025年的个体水平汇总分析（纳入26 750例）解决了长期争议：即便在UACR<30 mg/g的无蛋白尿患者中，SGLT2抑制剂对肾脏事件、心衰住院与死亡的保护作用依然一致，未见显著交互作用 。这意味着SGLT2i应作为CKM高危人群的基础用药，而不受蛋白尿基线的限制。
3.2 GLP-1RA的肾脏硬终点：FLOW试验的启示
FLOW试验是首个专门针对2型糖尿病合并CKD患者的GLP-1RA肾脏结局研究。
结果解读：司美格鲁肽1.0 mg 显著降低了主要肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR持续下降≥50%、肾脏或心血管死亡）达24%。
临床意义：这确立了GLP-1RA为继RAS抑制剂、SGLT2抑制剂、ns-MRA（非奈利酮）之后的“CKD第四支柱”。对于合并ASCVD或肥胖的CKD患者，GLP-1RA应被优先考虑。
3.3 ns-MRA的动态管理：非奈利酮在急性期后的应用
基于FIDELITY数据的2025年分析进一步证实，非奈利酮在肾功能短期波动或急性事件后使用，其心肾获益方向与整体人群一致 。这挑战了传统“肾功能波动即停药”的保守做法，支持在密切监测钾离子的前提下，维持长期器官保护治疗。
四、动脉粥样硬化与代谢：CVOT新格局
2025年是减重药物与双受体激动剂在心血管硬终点证据上正面交锋的一年。
4.1 SURPASS-CVOT：替尔泊肽的心血管大考
NEJM于2025年正式发表的SURPASS-CVOT试验，为GIP/GLP-1双受体激动剂提供了决定性证据 。
设计与结果：纳入超过13 000名T2D合并ASCVD或高危因子患者，头对头比较替尔泊肽与度拉糖肽（Dulaglutide）。结果显示替尔泊肽在MACE（3-point）上达到非劣效标准（HR 0.92,P=0.003 for non-inferiority）。
深度解读（Critical Review）：
优效性未达标？虽然优效性分析未达统计显著，但需注意对照组Dulaglutide本身已是强效的心血管保护药物（REWIND试验证实）。在这种高标准对照下，替尔泊肽仍展现出数值上的优势。
全因死亡与肾脏获益： 更引人注目的是，替尔泊肽组的全因死亡风险显著降低16%，肾脏结局风险降低19% 。
与SGLT2i的联合： 默认亚组分析显示，无论是否联用SGLT2抑制剂，替尔泊肽均带来获益，且在未用SGLT2i者中获益更明显 。
模拟分析： 研究者指出，若将替尔泊肽与「安慰剂」进行虚拟对比，其MACE风险预计降低28%，全因死亡降低39% ，这与司美格鲁肽在SELECT中的表现相当甚至更优。
4.2 SELECT研究的机制深掘：减重不是唯一答案
针对司美格鲁肽的SELECT研究（非糖尿病肥胖人群）的2025年事后分析显示：
体脂与MACE的非线性关系：虽然减重效果显著，但心血管获益（MACE降低）与体重或体脂下降的幅度并非完全平行。
临床启示：这意味着GLP-1RA的心血管保护作用可能部分独立于减重，涉及抗炎、改善内皮功能与稳定斑块等多重机制。临床医师不应仅以“体重是否达标”来判断药物是否有效，只要长期使用，患者即可获益。
五、亚洲视角与未来展望
5.1 中国/亚洲人群的特异性
风险特征：亚洲人群的BMI切点较低，但腹型肥胖与内脏脂肪堆积更严重，且易合并“斑块不稳定”特征。2025年JACC Asia的证据强调，亚洲人群的降脂策略不应仅看LDL-C，更需关注斑块稳定性与炎症抑制 。
证据缺口：虽然STEP 12研究提供了司美格鲁肽在中国人群的减重数据 ，但严格的中国本土CVOT硬终点证据仍然稀缺。
5.2 玛仕度肽 (Mazdutide)：代谢调控的新星
作为由中国企业主导开发的GLP-1/GCGR双受体激动剂，玛仕度肽在2025年交出了亮眼的Ⅲ期成绩单。
GLORY-1与DREAMS系列：在NEJM与Nature发表的结果显示，玛仕度肽在减重（GLORY-1）与降糖（DREAMS-1/2）方面展现出强效能力，高剂量组HbA1c降幅超2%，且能显著改善肝酶与血脂。
展望：虽然目前尚无CVOT结果，但其改善代谢综合征的全面性（减重+降糖+护肝+降脂）使其成为CKM管理的潜在强力武器。未来亟需开展以MACE或肾脏事件为终点的RCT以确立其地位。
六、临床实践总结与诊疗建议
基于2025年的重大进展，建议在临床实践中，对CKM患者应采取：
6.1 诊断与评估的升级
HFpEF患者：必须常规筛查肥胖（BMI/腰围）与白蛋白尿（UACR）。将HFpEF细分为“肥胖代谢型”与“肾脏/纤维化型”，分别对应不同的优先治疗策略。
CKD患者：评估重点从“肌酸酐与蛋白尿”转向“心血管与住院风险”。住院史应被视为极高危标记。
6.2 治疗策略的优化（The CKM Pillars）
临床治疗范式正从“单药治疗”迈向“组合拳（Combination Therapy）”时代：
基础治疗（基石）：SGLT2抑制剂应作为绝大多数CKM患者（HF、CKD、 T2D）的标准配置，无论蛋白尿有无 。
代谢-心脏轴：对于合并肥胖、ASCVD或HFpEF（肥胖型）患者，优先启用GLP-1RA（如司美格鲁肽）或GIP/GLP-1双激动剂（如替尔泊肽）。SELECT与SURPASS-CVOT证实了其心血管获益，SUMMIT证实了其心衰获益。
肾脏-纤维化轴：对于合并CKD或HFpEF（纤维化型/残余水肿）患者，应积极加用ns-MRA（非奈利酮）。FINEARTS-HF与FIDELITY确立了其在心肾全谱系的保护地位。
6.3 中国临床实践面临的挑战和机遇
在缺乏本土CVOT硬终点时，应基于2025年国际证据（如SURPASS-CVOT、SELECT、 FINEARTS-HF）进行“高危优先”的人群分层管理。
关注国产创新药（如玛仕度肽）在代谢指标改善上的优势，特别是对于合并脂肪肝与严重胰岛素阻抗的患者。
重视“住院”作为关键结局，通过综合治疗减少患者的反复入院，这是减轻医疗负担最直接的路径。
结 语
2025年，CKM医学终于拼上了关键的几块拼图。从替尔泊肽在HFpEF的成功，到非奈利酮的显著获益，再到GLP-1RA在肾脏硬终点的确立。临床医师手中的武器前所未有地丰富。未来的挑战不再是“无药可用”，而是如何在这套复杂的武器库中，为每一位患者量身定制出最优的“多器官同步保护”方案。
（来源：《国际循环》编辑部）
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