在现代社会，慢性压力已成为影响许多人心理健康的普遍问题。压力不仅可能导致焦虑、抑郁等心理问题，还与多种躯体疾病——尤其是肝脏疾病密切相关。例如，流行病学证据表明压力是脂肪性肝炎、肝细胞癌的促发因素。但压力是如何与肝脏肿瘤联系起来的，其中的分子机制仍是一个谜。
最近，《自然-代谢》的一项研究为深入理解这一关联提供了新视角：慢性心理压力可以通过破坏肝脏关键的代谢途径，削弱免疫功能，从而促进肝癌的发生与发展。研究发现，犬尿氨酸代谢通路中的关键酶或代谢产物有望成为治疗靶点，而补充烟酰胺或能帮助改善压力导致的促肝癌效应。
实验中，研究人员首先模拟人类长期的轻度压力环境，构建了一批慢性压力小鼠模型，而生活在健康环境的小鼠则作为对照。在肝癌诱导条件下，与对照组相比，压力小鼠的肿瘤负荷显著增加，其肝脏肿瘤数量更多、体积更大。同时，抗击肿瘤的CD8⁺ T细胞数量减少，细胞凋亡水平增加，表现出细胞耗竭状态。
但压力信号是如何最终影响到肝脏的呢？
研究发现，这与肝脏细胞内部的犬尿氨酸途径代谢通路有着密切关系。正常情况下，饮食中的色氨酸主要在肝脏通过这条途径被代谢，最终产生对细胞能量代谢至关重要的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）以及多种具有免疫调节活性的物质。
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研究团队发现，慢性压力导致肝脏细胞中一种名为QPRT的关键酶表达下降。QPRT的减少使得代谢通路从生成有益的NAD⁺，转向大量积累对T细胞有害的犬尿喹啉酸。
而这一变化又与神经系统异常脱不开关系。压力状态下，小鼠的交感神经系统过度激活，其释放的儿茶酚胺类神经递质作用于肝细胞表面的β2-肾上腺素能受体。长期累积下，ADRB2信号通路被扰乱，最终导致QPRT表达基因下调。
而这种代谢失衡的最终受害者则是肝脏中的CD8⁺ T细胞。作为抗击肿瘤的先锋，它的正常活化、增殖和发挥杀伤功能需要大量能量，而NAD⁺的缺乏直接影响了细胞能量代谢。研究者从慢性压力小鼠的肝脏中分离出了部分CD8⁺ T细胞，分析显示它们的线粒体功能严重受损，具体表现为基础呼吸和最大呼吸能力下降，ATP产量不足。
在确认了压力促癌的机制后，研究人员也探索了两类干预途径。一种是人为提高肝细胞中ADRB2或QPRT的表达，该方式可以有效逆转代谢失衡，恢复CD8⁺ T细胞的功能，并抑制肿瘤生长。另一种则是补充NAD⁺前体——烟酰胺并阻断犬尿喹啉酸信号，其能够挽救T细胞的线粒体功能，提升抗肿瘤活性。
这些发现不仅清晰地展示了压力、肝代谢、肝癌之间的联系，还为阻止肝癌进展提供了潜在的治疗靶点，有望在未来帮助挽救更多肝癌患者生命。
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参考资料：
[1] Sun, R., Jiao, D., Yuan, W. et al. Chronic stress drives liver cancer by impairing the hepatic kynurenine pathway and immune surveillance. Nat Metab (2026).
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