Nature | 目前规模最大的人类减数分裂表型数据集——减数分裂核心基因变异驱动重组异常与染色体错误|减数分裂|单倍型|基因变异|整倍体|母源|表型

撰文 | 水王星

非整倍体（染色体数目异常）是人类早期流产的首要原因，约半数人类受孕因早期胚胎非整倍体而无法存活，这也是唐氏综合征等遗传疾病的根本来源。目前已知，在女性卵细胞减数分裂的过程中，同源染色体的交叉重组异常（数量不足或位置不佳）与姐妹染色单体cohesion衰退，是导致染色体分离错误的主要机制。然而，这些关键分子表型是否存在共享的遗传基础，哪些常见遗传变异会同时调控重组效率与非整倍体风险，长期以来缺乏大规模数据的验证与解析。尤其过往研究多局限于存活的非整倍体患者或少量配子，难以捕捉二者关联的遗传全貌，这一核心科学问题始终悬而未决。

2026年1月21日，约翰斯・霍普金斯大学 Rajiv C. McCoy 团队在 Nature上发表了一篇题为 Common variation in meiosis genes shapes human recombination and aneuploidy 的研究论文。该研究通过对139,416 个体外受精（in vitro fertilized,IVF）囊胚胚胎（来自22,850对生物学父母）的植入前遗传学检测（pre-implantation genetic testing,PGT）数据进行回顾性分析，首次在大规模人群中揭示了减数分裂基因的常见变异对遗传重组和母源非整倍体的协同调控作用，为理解人类生育力差异的遗传机制提供了全新视角。

研究团队开发了名为karyoHMM的隐马尔可夫模型，通过追踪父母单倍型向胚胎的传递，同时鉴定出3,809,412个减数分裂交叉重组事件和92,485条非整倍体染色体，构建了目前规模最大的人类减数分裂表型数据集。分析发现，胚胎中非整倍体发生率达29.8%，且显著以母源为主（母源84,044条vs父源8,441条），尤其富集在15、16、21和22号染色体上，这与此前临床观察高度一致。更关键的是，母源非整倍体风险随母亲年龄呈二次函数增长，而父源非整倍体与父亲年龄无显著关联，进一步印证了女性减数分裂长期停滞的特殊性带来的风险累积。

一个核心发现是，非整倍体胚胎的交叉重组数显著低于整倍体胚胎。研究通过对比 “非整倍体胚胎中染色体数目正常的染色体”与“整倍体胚胎对应染色体”的重组模式，规避了三体染色体可能遗漏重组事件的技术局限，证实交叉重组数的减少（尤其是完全缺乏重组）会显著增加染色体分离错误的风险（ P =4.64×10 - ¹⁵），这一结果为 “重组是维持染色体配对稳定性的关键” 提供了直接的人群水平证据。

通过全基因组关联分析（GWAS），研究团队锁定了一个关键风险单倍型：位于22号染色体、跨度约120kb的区域包含 UPK3A 、 FAM118A 、 RIBC2 和 SMC1B 四个基因，其中 lead SNP rs6006737的风险等位基因（C）在非洲人群中频率高达0.78，欧洲人群中为0.35，每增加一个风险等位基因，40岁女性的胚胎非整倍体风险增加1.65%，且该效应随母龄增长而增强。SMC1B作为减数分裂 cohesion复合物的核心组分，其功能缺失在小鼠中已被证实会导致重组减少、染色体分离异常和不育，而本研究发现的风险单倍型并不包含编码区变异，而是通过非编码调控机制发挥作用。

进一步的功能解析揭示，rs6006737所在的单倍型是 SMC1B 的表达数量性状位点（eQTL）：风险等位基因与 SMC1B 的表达降低显著相关。精细定位发现，位于 SMC1B 转录起始位点上游144bp的SNP rs2272804是核心因果变异候选（后验纳入概率>0.99），该位点位于卵巢组织的开放染色质区域，且是转录因子ATF1 的结合基序。电泳迁移率变动分析（EMSA）证实，rs2272804的变异等位基因与ATF1的结合亲和力降低三倍以上（参考型 K D =56.62nM vs 变异型K D =173.39nM， P =2.60×10 -⁴ ），直接导致 SMC1B 转录调控异常，这一发现清晰阐明了常见非编码变异影响减数分裂保真度的分子路径。

全转录组关联分析（TWAS）进一步拓展了关键基因列表：14号染色体的C14orf39（联会复合体组分，与罕见不育相关）和12号染色体的NCAPD2（凝缩蛋白复合物亚基）的预测表达水平与非整倍体风险显著关联。同时，PGT数据中的重组表型GWAS发现，三个与女性重组率相关的位点（C14orf39、CCNB1IP1、RNF212）也与非整倍体风险呈显著关联，这些基因均是减数分裂重组的关键调控因子。CCNB1IP1和RNF212作为泛素连接酶，共同参与交叉重组的成熟与位点选择，证实重组与非整倍体共享核心遗传调控网络。

更有趣的是，这些变异还表现出对生殖衰老性状的多效性：rs6006737的风险等位基因与初潮年龄推迟、绝经年龄提前相关，缩短了女性生殖窗口期；C14orf39 和RNF212的关联变异也呈现类似的生殖衰老关联，提示减数分裂保真度与生殖寿命可能受共同遗传机制调控。不过，非整倍体的SNP遗传力极低（h ² SNP =0.023±0.024），表明环境因素和罕见遗传变异也在其中扮演重要角色。

这项研究的价值不仅在于揭示了非整倍体与遗传重组的共享遗传基础，更通过大规模临床数据与功能验证的结合，将常见非编码变异、基因表达调控、减数分裂机制与生殖表型串联起来，为理解人类生育力差异提供了全新维度。同时，研究也解释了一个进化悖论：为何增加非整倍体风险的有害变异能在人群中维持较高频率？核心原因很简单：一方面，它和生育相关的实际表现（比如能不能顺利受孕、胚胎能否存活）关联并不紧密，不会直接导致明显的生育障碍；另一方面，它对人类生存和繁衍的利弊平衡很复杂。不是单纯的 “有害无利”，可能在某些方面还有不为人知的潜在影响。正因为这两点，大自然的筛选机制（自然选择）没法精准、有效地把它从人群中淘汰掉，所以它才能一直保留下来。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09964-2

制版人：十一

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（*排名不分先后）