今天是第 26 个世界癌症日。提起“癌症”，我们往往会想到肺癌、胃癌等常见肿瘤。随着医学的进步，曾经的许多“绝症”正逐渐变为可防可治的“慢性病”。然而，在人类对抗肿瘤的版图中，依然存在着几块极其难啃的“硬骨头”，比如，脑胶质母细胞瘤(GBM)。
它隐匿在大脑深处，以极高的侵袭性和复杂的异质性，成为了神经外科领域最难攻克的堡垒之一。长期以来，关于它的信息往往伴随着恐惧与误解，让许多患者家庭在迷雾中前行。
脑肿瘤：棘手难治
尽管大脑只占体重的 2%-3%，但它消耗了每次心脏搏出血量的 20%，是人类最高中枢的器官，支配着我们的思维和所有的活动。
粗略计算一下，脑组织中的神经纤维连接起来大约能够绕赤道 4 圈。这么复杂的器官，如果发生了疾病，那么诊断和治疗也一定是非常困难的。
近几年，因为脑胶质母细胞瘤(大脑中最恶性的肿瘤)而死亡的病案越来越被人所熟知。人类的脑胶质瘤是目前人类难治性肿瘤之一，当然，脑组织也还是有良性肿瘤的，良性脑肿瘤有可能治愈，即便在极端情况下，我们也能够尽可能地延长病人的生命。
一位患者自五岁起接受皮下肿物切除，此后 55 年间 7 次住院，切除 49 个颅内肿瘤。图源：格致论道讲坛
比如，上图中的这个病人，她从 5 岁开始发病，历经医院三代神经外科人的持续努力，切除了 49 个肿瘤。
从她的颅骨可以看出，有很多的骨瓣是一块一块的，实际上这是每次手术的痕迹。最早神经外科手术开颅的时候，出于安全的考虑和技术的局限，把骨头去掉以后就不再放回去了；后来，会用丝线把骨头固定回去；再到后来，有连接设备可以把骨头连接上去，这个病人后来一直活到了 60 岁。
前面也提到了，脑肿瘤中有良性肿瘤和恶性肿瘤。除了有脑子自身长的肿瘤，其实我们大脑发生更多的肿瘤是来自于颅外其他肿瘤的“犯上”，它的发病率高于脑组织本身长的肿瘤。
脑肿瘤中有一种被称为脑转移瘤，而颅内脑转移肿瘤有一半来自于肺癌，这是一个很高的比例。脑肿瘤中按病种和亚型来分有近 200 种，最难治的就是脑胶质母细胞瘤，这是一种最恶性的肿瘤。
大家会问，既然恶性肿瘤生长快，尤其长在这么一个特殊的器官里，它严重影响我们的身体功能，还可能致残，手术也很难做，放疗和化疗也不能最终控制它，有没有什么方法可以尽早地发现脑肿瘤呢？
不知道在座有没有人看过《基督山伯爵》，这是大仲马写的一本书，描述了很多神经科的病人，比如，它就完整地记录了一个脑肿瘤病人的病史。
书中有一位神父，这个神父经常头疼，有的时候还抽疯，抽疯以后会从墙缝里拿出偷偷藏起来的一个小瓶，喝了瓶里的药水以后，抽搐就能止住。有一次抽疯完以后，神父的肢体不能活动了，随后便撒手人寰。书中，他想要挖个通道越狱，但他挖错了方向，这可能就是脑肿瘤的方向障碍所导致的。
脑肿瘤还会导致计算障碍，有些病人算术不行了就是明显的表现。好在神父没有记忆障碍，不然他告诉主人公的藏宝的秘密，很可能就是肿瘤导致虚构出来的。
我们知道了脑肿瘤可能出现哪些症状，那怎么治疗呢？我想大家都能说出肿瘤治疗的方法，无非就是手术、放疗和化疗。现在公众知晓率很高的是靶向治疗。但是目前，主要的脑肿瘤治疗方法依然局限在前三项，我会一一道来，为什么脑肿瘤这么难治疗。
最初，神经外科医生尝试用手术的方法治疗大脑里的恶性肿瘤，后来发现做完手术以后，病人只能维持几个月，很快肿瘤就复发了。
在 20 世纪 80 年代的时候，医生开始使用放疗和化疗，这种放疗和化疗的手段仅仅把病人的总生存期又多延长了三四个月，所以到这个时期，病人的中位生存期没有超过一年。直到 2005 年出现了新型的化疗药物——替莫唑胺，这一情况才发生明显转变。
到后来靶向治疗开始兴起甚至形成巨大产业的时候，我们在神经外科肿瘤领域也尽量尝试，但是众多的药物纷纷折戟在一期和二期的临床试验，只有一个药物勉强闯过三期临床，就是贝伐单抗。这个药物是肿瘤的抗血管生成抑制药物，但是治疗疗效相当有限。
2015 年又有一个新的疗法出现了，就是肿瘤电场治疗。在既往手术、放、化疗(替莫唑胺)治疗的基础上，又客观地延长了病人的总生存期。
所以，长期以来，我们在脑肿瘤的治疗上始终采取的方法就是外科手术、放疗、化疗，这些听起来比较传统的手段。
刀尖上跳舞的“拆弹专家”
长期以来一直使用这些传统的手段并不是因为神经外科满足于目前脑肿瘤治疗的疗效，也并不是因为我们不够努力、不去尝试新的方法，因为在大脑这个器官治疗肿瘤确实是相当困难的。
首先说手术，有人把神经外科的手术比作是“刀尖上的舞蹈”，因为职业的原因，可能我们是唯一一个允许在人活着的时候打开大脑、接触大脑的职业。
图源：格致论道讲坛
做手术时，现代技术给我们提供了很大的帮助，单纯凭个人的经验，比如我从业 30 年了，30 年的经验积累使我确实在技术上比年轻医生成熟很多，但在做脑肿瘤手术的时候，尤其是做恶性脑肿瘤手术的时候，依然感到非常棘手。
恶性脑肿瘤是弥漫浸润性生长的，形成了肿瘤块，肿瘤的触角和肿瘤细胞已经跑到了离肿瘤以远的部位，甚至跑到了大脑半球的对侧，有的还延伸到了脑干。
以往在脑肿瘤、神经外科领域有很多的手术禁区，但现在由于科学的发展，手术禁区基本都被打破了。现在没有手术禁区，但并不等于我们对大脑可以无限制、没有节制地切割，因为它毕竟维持着重要的神经功能。
切除脑肿瘤的时候有个重要的原则叫作“最大限度地安全切除”。什么叫“最大”？就是尽可能地切除，但局限是一定不要影响我们重要的神经功能。
如何保护神经功能？要靠一些技术手段，比如说在术中核磁的手术室里做手术，旁边就是一个核磁手术间，我们在手术过程中，如果主观经验不能判断肿瘤切除程度的时候，马上做核磁共振。
手术之前除了要知道肿瘤的位置外，还要知道周围重要的功能区在哪里、传导束在哪里、肿瘤所毗邻的重要结构是什么，这些都在手术规划之中。
在手术切割过程中还可以有导航的引导、B 超的引导、术中核磁的引导。大家可以看到右手边第二张图是我们打开的大脑，实际上大脑并不神秘，有的人吃火锅可能都见过脑子。大脑有些像豆腐一样的东西，用肉眼分辨不出功能区，也分辨不出神经纤维。
所以我们想到使用增强现实的做法，把功能区以颜色投影的方式投影在脑皮层上，我们再去切肿瘤，切的过程中会时刻用皮层跟皮层下电生理监测来发现重要的脑功能区。
大家也听说过，我们做手术时会有唤醒手术。我曾经给一个病人做手术，这个病人是外语学院毕业的英文导游，他对语言的要求十分严格。
除了中文能力，我们还要保住这位患者的英文能力。
我们做手术除了要保护他的中文语言能力，还要保护他的英文语言能力，而这两个语言区在大脑里不是一个部位的，所以我们在唤醒手术的时候要保护他这两个功能区，手术完以后，他还可以顺顺当当地做一个优秀的导游。
我们有的时候在术前会跟病人讲，我们需要向恶性脑肿瘤低一点头。怎么低一点头？手术切除肿瘤后可能会有一些神经功能的残疾，但争取让这些神经功能的残疾在短时间内恢复，可能需要几天，也可能需要一个月，也可能需要两三个月，但是总会逐步恢复，多数病人是可以接受这个理念的。
除此之外，因为脑组织有很大的神经功能的“冗余”，这种“冗余”给神经功能重塑带来了无限的可能。我们也在研究，如果脑肿瘤切除以后有些神经功能缺陷，怎么重新诱导神经通路的重建和神经网络的重建。这种情况在实验水平已经做到了，期待将来这种手段能够逐步过渡到临床的诊治之中。
大脑的化疗为什么难？
说到化疗，化疗为什么难？因为大脑是一个重要的器官，它自己具有一个自然的屏障，这种屏障我们叫作血脑屏障。
血液中的很多物质不可以自由地进到大脑里去，这实际上是大脑的自我保护机制。因为大脑实在是太重要了，一些有神经损伤的东西如果进到大脑里的话，对生命和神经功能影响实在是太大了。
这同时给我们的脑肿瘤治疗带来了不方便之处，因为有些化疗药物的分子太大，进入不到大脑里；有些毒性太大，在损伤脑肿瘤的同时自己也损兵折将，所以也是不可以的。
这样一来，我们在颅外肿瘤化疗药物中可供颅内肿瘤治疗的药物就非常少了，更何况这些化疗药物使用一段时间以后还有可能出现耐药。
目前，替莫唑胺之所以在脑肿瘤治疗中广泛使用，就是因为它在所有的药物里进入大脑后的能力表现是最好的；使用以后，病人的耐受性也是最好的。但是这种化疗药物也并不能够治愈脑肿瘤。
放疗可不可以？我们都知道脑组织是个特殊的器官，它对放疗的耐受性和肿瘤的放疗治疗剂量是非常接近的，所以我们不能无限地提高对肿瘤的治疗剂量，那样会造成脑组织坏死，所以放疗在脑肿瘤的实施上也受到了很大的局限。
胶质母细胞瘤的患者生存率。图源：格致论道讲坛
目前我们通过手术、放疗、化疗对脑肿瘤，特别是胶质母细胞瘤(最恶性肿瘤)的治疗疗效怎么样？病人的五年生存率是 4.7%，换句话说，5%左右。不同的统计可能在幅度上略有浮动，但是总的来说疗效不足肺癌的三分之一。
靶向治疗的困境与希望
在脑肿瘤里，颅外肿瘤使用的靶向治疗药物，很多都在脑肿瘤里做过临床试验，但是一二期绝大多数都通不过，三期试验也纷纷折戟。
贝伐单抗(Avastin)勉强闯过了三期试验，但它最终的结果是什么？它对复发的病人有一定的治疗作用，对于新诊断的脑胶质母细胞瘤病人的治疗效果不好，因为它仅能延长无进展生存期。
什么叫无进展生存期？通过影像学来监测肿瘤的大小，看它在这种药物的治疗情况下多长时间不进展，不进展当然可能是消退、稳定、部分减低，但总的来说这叫无进展。
另一个指标是延长总生存期，贝伐单抗单单在延长总生存期上没有作为，因为我们治疗肿瘤的终极目标是延长病人的生存期甚至治愈，但是它依然做不到。
前文中，我刚才提到了肿瘤电场治疗，大家听着不陌生，中学物理课大家就接触过电场的概念，所以大家会想，这是不是和花几万块钱买的电疗仪疗效差不多？
实际上，肿瘤电场治疗的思路有点像手术、化疗和放疗。治疗肿瘤的时候并不强调多么精准，刚才讲的靶向治疗是针对肿瘤发生发展关键的分子来进行攻击，但是一是容易打不准，二是容易脱靶。肿瘤电场治疗是通过对肿瘤施加电场来抑制肿瘤的有丝分裂，肿瘤细胞的有丝分裂是所有肿瘤增殖所必须经历的生物学过程。
给肿瘤施加电场后，能够抑制细胞的有丝分裂。肿瘤细胞的有丝分裂要把复制形成的另外一套染色体一分为二，分到两个细胞中去，而肿瘤电场治疗就是在这个环节抑制肿瘤细胞不能进行有丝分裂，通过这种方法能抑制肿瘤的生长。当然在这种过程中，细胞的结构和形态会发生改变，有些肿瘤细胞也会凋亡。
研究已经告诉我们，抑制正常细胞有丝分裂的频率跟电场抑制肿瘤细胞有丝分裂的频率是不一样的。比如说小肠上皮细胞是可以增殖的，抑制它需要 50kHz 的频率，而我们想抑制脑肿瘤细胞需要 200kHz 的频率。因为频率不同，所以对正常细胞没有副作用。临床试验发现，原来大约 20 个人里有 1 个人能活过 5 年，现在 7 个人里可能有 1 个人活过 5 年。
评定一种治疗方法是否有效，一定要看客观有效率，不能看病人的自身感受：一个是无进展生存期，一个是总生存期，而且一定是大宗病例多个中心随机对照的研究，肿瘤电场治疗做到了。
所以，在专业领域，肿瘤电场治疗临床试验所获得的证据级别是一类证据。正因为是一类证据，美国食品药品监督管理局(FDA)、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南以及中国国家卫健委 2018 年 12 月公布的《脑胶质瘤诊疗规范》中，都把肿瘤电场治疗作为新发胶质母细胞瘤的一级治疗证据进行推荐。
要强调的是，一定要去医院按照标准规范化治疗的诊治步骤去治疗。只有经历了标准的治疗，再有新的肿瘤治疗手段，才有可能让更多的病人实现 5 年存活，让更多的病人实现肿瘤的治愈。
医学是一种不确定的科学，也是一种可能性的艺术。作为医学从业者，我从来不敢说“消灭人类疾病”这句话。但就一个个体和一种疾病来说，是有可能治愈它的，有可能把它的疗效提高到更好的。
所以，面对脑肿瘤，请大家接受正规的诊治，医生会努力地为病人争取治愈，努力地为病人减轻病痛，陪伴在病人的身边。
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