编者按：
在创新药物研发的征途中，定量药理学正日益成为连接科学假设与临床决策的关键桥梁。随着模型引导的药物开发（MIDD）策略广泛应用，其在优化试验设计、加速药物上市及实现精准治疗方面的价值愈发凸显。值此2025年第11届定量药理学与新药评价会议（ISQP）之际，《药学瞭望》特邀国际药物计量学会（ISoP）前任主席、在制药工业界拥有丰富领导经验的Cynthia J. Mussante教授，围绕定量药理学角色的演进、人工智能的助力、行业的实践案例，以及其对未来药学人才的期许，展开深度分享。
Q
《药学瞭望》： 作为国际药物计量学会的前任主席，您如何看待药物计量学在当代药物研发中的角色演变？
Cynthia J. Mussante教授： 定量药理学与系统药理学正在显著推动现代药物研发，影响着从新靶点评估与识别、监管申报到上市后研究的每一个阶段。
定量药理学的应用范围广泛，其中最大的影响在于支持决策。我们有很多这样的例子；例如，我们在辉瑞最近发表的一篇论文1就强调了模型引导的药物开发（MIDD）如何驱动成本节约、缩短研发周期，最终让拯救生命的药物更快地到达患者手中。
Q
《药学瞭望》： 我们现在拥有很多新技术，比如人工智能。您认为这类技术能帮助我们推动定量药理学发展吗？能在多大程度上以及如何提供帮助？
Cynthia J. Mussante教授：当然可以。我看到它能在几个方面提供帮助。
第一，提高效率。我们的很多工作是研究性的，而大型语言模型非常擅长从已发表文献中提取数据并进行综合。尽管存在诸如“幻觉”等问题需要仔细监督，但与人工数据收集相比，这些工具已经可以节省大量时间，并且其可靠性预计会随时间提高。
第二，报告生成。我们花费大量时间制作用于内部决策、监管申报和利益相关者沟通的表格、列表、图表和报告。人工智能和大型语言模型工具将有助于提高我们的生产力和效率。这将从根本上改变我们的工作方式。
第三，科学创新。我们可以利用机器学习技术，结合定量药理学和系统药理学，利用不同尺度的多样化数据集来填补我们知识中的空白。机器学习模型尤其擅长处理人类思维难以有效理解的大规模数据集。当与规模较小、数据驱动的临床试验数据以及机制性、假设驱动的定量系统药理学模型相结合时，这些新技术将加速我们开发模型和为决策提供信息的能力。此外，这种整合将提供对生物学和疾病机制的新见解，这是任何单一方法都无法提供的。
Q
《药学瞭望》： 您在辉瑞领导全球药物计量学和系统药理学团队时，药物计量学模型对关键的研发决策产生了哪些具体影响？
Cynthia J. Mussante教授：我想再次引用我们关于MIDD节省成本的论文作为一个具体例子。辉瑞是当时被称为“基于模型的药物研发”（现称为模型引导的药物开发或定量医学）的早期采用者之一。我将提及三个最近的例子：
1. Paxlovid：PaxlovidTM是一种用于治疗COVID-19的口服抗病毒药物。回顾疫情初期，我们缺乏关于疾病进展的信息，但我们的临床团队必须就支持紧急使用授权的II/III期试验的治疗持续时间和最佳干预时机做出紧急决策。我们开发了一个整合所有新兴数据（包括白皮书和尚未经过同行评审的原始研究论文）的QSP模型2,3。当时，这些信息大多需要人工审查和提取，而如今AI工具可以提供重要支持。尽管面临这些挑战，该模型使我们能够预测在关键试验中应采用五天还是十天的给药方案。我们模型测试的所有假设和排列组合都告诉我们，五天疗程足以治疗高风险患者（我们的目标患者群体）。这一见解显著加速了项目进程。如果我们纳入十天给药组，试验将至少延长六个月。此外，由于药物在五天给药中显示出强大疗效，我们得以提前终止研究的受试者招募。在全球大流行、每天都有生命逝去的背景下，利用建模来论证五天疗程的合理性并支持紧急使用授权，对患者的实际结局产生了有意义的现实影响。
2. ElrexfioTM：这是一种用于治疗多发性骨髓瘤的BCMA靶向双特异性抗体。参加这些肿瘤学试验的患者通常病情严重，并且已用尽所有其他药物选择。频繁的诊所就诊会给患者及其家庭带来巨大负担。我们的QSP模型4为剂量优化提供了机制解释和支持性证据，模型显示，一旦患者对治疗产生反应，我们可以降低给药频率，从而延长就诊间隔。该模型结合现有的临床数据，为药品说明书提供了依据，使临床医生能够在患者产生应答后降低给药频率，同时保持疗效，最终改善了患者体验并降低了医疗成本负担。
3. 虚拟对照组：虽然我并未直接参与此案例，但它很好地展示了如何利用药理计量学方法来加速研发进程并填补数据空白。这也是新冠疫情期间的案例，当时除了肿瘤学或罕见疾病等领域外，大多数临床试验都被迫暂停。在诸如肾功能或肝功能损伤试验的标准研究中，我们通常将健康受试者与肝或肾功能损伤患者进行比较，评估两者可能存在的药代动力学差异，这些差异可能会影响不同患者群体的用药剂量。然而，疫情初期招募健康受试者并让其到场变得困难，且伴随潜在风险。健康受试者无法直接从治疗中获益，也让招募难度进一步加大。为了应对项目面临的这一挑战，研究团队利用以往研究、模型、模拟中收集得来的健康受试者数据，创建了许多虚拟健康对照组。与传统研究方法相比，这种方法产生的群体差异评估结果更为稳健5。此外，由于减少招募一个对照组，这种方法不仅缓解招募健康受试者的压力，也显著节省了成本和时间。
Q
《药学瞭望》： 定量药理学如何能进一步与定量系统药理学整合，以加深我们对疾病机制和药物作用的理解？
Cynthia J. Mussante教授：在辉瑞，我们是最早将定量系统药理学和定量药理学部门合并的公司之一，因为我们相信将不同方法结合在一起能带来实质性的益处。真正的突破发生在你将人员聚集在一起，讨论他们的方法、他们在数据集中用模型观察到的现象，然后整合这些知识来为决策提供信息。
从技术上讲，这两个领域都采用基于群体的视角。QSP侧重于虚拟人群，而定量药理学是关于群体方法。在定量药理学中，我们研究内在和外在因素如何影响药代动力学和药效学，并将这些协变量纳入模型以理解不同患者群体的给药方案和治疗反应。从这些分析中产生的见解可以直接应用于QSP，以开发虚拟人群、在新人群中测试新场景，并对我们缺乏数据的领域进行预测。
关键区别在于，定量药理学是分析现有数据集。而QSP则是利用从这些数据集中提取的现有知识，并结合我们对机制和疾病的理解，对我们尚未测试过的领域进行预测。BCMA是一个很好的例子；我们有一些低频给药的临床数据，模型则提供了额外的支持性证据。对于Paxlovid，我们没有患者的临床经验，但模型预测了不同给药场景下的反应情况，给了我们推进五天疗程方案的信心。综合所有这些方法，融合两者的知识，然后推进到未探索的领域，这给我们带来了真正的新见解。
如需了解更多案例及详细信息，请参阅近期发表的相关学术论文6。
Q
《药学瞭望》： 我的理解是，对于一些复杂疾病或我们认知有限的疾病，QSP是否真的能增加价值并帮助我们解决问题？
Cynthia J. Mussante教授：正确。它不仅在我们缺乏理解的疾病中有帮助，也在我们未在临床测试过的场景中有帮助。通常，我们通过运行临床试验（例如，不同的给药组、不同的患者群体）来确认假设。QSP帮助我们预测那些患者或新治疗方案下的结果，以给予我们信心。希望有一天，我们将完全不需要进行其中一些临床试验。
Q
《药学瞭望》： 最后，我想邀请您对我们的读者说几句话。我们的大多数读者是刚刚踏入行业、开始职业生涯的年轻药师。您有什么想分享来鼓励他们学习更多、不断进步吗？
Cynthia J. Mussante教授：当然。我们正在真正投入的一个领域是定量医学。这涉及将我们在定量药理学和系统药理学中所做的工作，并将患者纳入决策过程。我们开发这些模型的最终目的是为了患者，通过为药物剂量、说明书和治疗方案提供信息。我们现在真正想做的是整合患者的体验，并将他们带入决策过程。
年轻的药师和临床一线的药师能真正帮助我们理解这一点。我们可能认为一个给药方案是好的，但药师才是与患者及其家庭交谈的人。我们如何能更有效地与医院环境中的同事合作，与在诊所治疗患者的同事合作，将他们的见解与模型引导的药物开发相结合，从而真正将患者带入决策过程？
我想对药学学生、药学博士和新的哲学博士们说，请拥抱定量医学和这些方法。您自己不需要成为建模专家；您只需要邀请您的定量领域同事来帮助做出那些决策。最终，我们都希望为患者提供最好的体验。
声明：Dr. Musante在本次采访中表达的观点仅代表她个人，并不一定反映辉瑞公司或国际药物计量学会的观点。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Sahasrabudhe V, Nicholas T, Nucci G, Musante CJ, Corrigan B. Impact of Model-Informed Drug Development on Drug Development Cycle Times and Clinical Trial Cost. Clin Pharmacol Ther. 2025 Aug;118(2):378-385. doi: 10.1002/cpt.3636. Epub 2025 Mar 26. PMID: 40135941; PMCID: PMC12272314.
2.Rao R, Musante CJ, Allen R. A quantitative systems pharmacology model of the pathophysiology and treatment of COVID-19 predicts optimal timing of pharmacological interventions. NPJ Syst Biol Appl. 2023 Apr 14;9(1):13. doi: 10.1038/s41540-023-00269-6. PMID: 37059734; PMCID: PMC10102696.
3.Allen R, Rao R, Musante CJ. Mathematics for Medicine: Changing Patients’ Lives with Systems Modeling. SIAM News 2024 Nov;57(9).
4.Poels KE, Elmeliegy M, Hibma J, Wang D, Musante CJ, Shtylla B. Leveraging quantitative systems pharmacology modeling for elranatamab regimen optimization in relapsed or refractory multiple myeloma. NPJ Syst Biol Appl. 2025 Sep 1;11(1):102. doi: 10.1038/s41540-025-00585-z. PMID: 40890126; PMCID: PMC12402305.
5.Purohit V, Huh Y, Wojciechowski J, Plotka A, Salts S, Antinew J, Dimitrova A, Nicholas T. Leveraging Prior Healthy Participant Pharmacokinetic Data to Evaluate the Impact of Renal and Hepatic Impairment on Ritlecitinib Pharmacokinetics. AAPS J. 2023 Mar 28;25(3):32. doi: 10.1208/s12248-023-00792-8. PMID: 36977960; PMCID: PMC10047454.
6.Kapitanov GI, Earp JC, Gadkar K, Jin JY, Joshi A, Kondic AG, Musante CJ, Shtylla B, Trame MN, van der Graaf PH. Bridging the Gap: Integrating Quantitative Systems Pharmacology and Pharmacometrics in Drug Development. Clin Pharmacol Ther. 2025 Dec 30. doi: 10.1002/cpt.70191. Epub ahead of print. PMID: 41472478.
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（来源：药学瞭望）
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