皮层内微刺激（Intracortical microstimulation, ICMS）作为一项通过微电极阵列直接调控感觉皮层神经活动以恢复感觉功能的前沿技术，近年来在神经工程领域取得了显著进展。近日，来自匹兹堡大学的团队系统综述了ICMS技术用于感觉修复的神经机制与应用进展。通过对现有研究文献的批判性分析，本研究通过综合分析最新实验数据、临床观察和理论模型，旨在系统梳理ICMS的作用机制和技术发展路径。特别关注电刺激如何通过调节特定皮层回路的时空活动模式来产生可控的感觉体验，以及如何通过技术创新解决当前面临的功能稳定性和精准调控难题。这一系统性分析将为ICMS技术的进一步发展和临床应用提供重要的理论基础和技术指导。该综述发表在《Nature Biomedical Engineering》上。
1研究背景
感觉功能修复是神经工程领域的重大挑战。皮层内微刺激技术自20世纪中期开始发展，早期研究通过表面电极刺激视觉皮层产生光幻视，但受限于分辨率不足而应用有限。随着微电极阵列制造技术的突破，特别是犹他电极阵列的发展，ICMS在21世纪初进入新阶段。2015年，首次在人类体感皮层成功植入微电极阵列并诱发出明确的手部感觉，开启了ICMS临床研究的新纪元。
目前ICMS研究面临三个主要科学问题：第一，电刺激参数与神经响应之间存在复杂的非线性关系，缺乏系统性的计算模型；第二，长期刺激会导致神经元兴奋性适应和组织反应，影响功能稳定性；第三，现有电极设计与皮层生理结构不匹配，难以实现精准的神经调控。这些问题的解决需要整合神经科学、材料科学、计算建模等多学科知识。
2研究概述
皮层内微刺激作为一种神经调控技术，通过在感觉皮层植入微电极阵列，对特定神经群体施加电刺激，能够诱发人工感觉体验。该技术为神经损伤或疾病导致的感觉功能障碍提供了潜在的治疗途径。本文从神经激活机制、参数调控效应、长期稳定性挑战及技术发展方向等方面，综述ICMS研究的现状与进展。
■ ICMS的作用机制
皮层内微刺激（ICMS）通过在感觉皮层植入微电极阵列施加电刺激，诱导人工感觉体验。这一过程的核心是电流注入导致的细胞外离子重分布，进而引起神经元膜电位去极化。当去极化达到阈值时，电压门控钠通道构象发生改变，通道开放，阳离子内流形成电紧张电位（图1）。这些电位可在空间上通过多通道或多树突实现总和，在时间上通过单通道反复开放实现累积。神经元的募集模式主要取决于其与电极的空间关系。阴极刺激产生的电场梯度直接引起膜电位去极化，而阳极刺激通过形成虚拟阴极间接实现神经元激活。轴突因其高密度电压门控通道特性，对电场刺激表现出特殊敏感性，ICMS可优先激活轴突起始段和郎飞结，通过顺向或逆向传导激活远端神经元胞体，形成稀疏分布的激活模式。这种激活的空间范围受电流强度影响，遵循i=kr²的基本关系，其中k值约为1,292µA·mm⁻²，但会因细胞尺寸差异而产生变化。突触传递的间接激活通常需要更高电流强度，且发生在距电极更远处。
■ ICMS的参数设计
ICMS的参数调整体系基于对神经电生理特性的精确把握。刺激脉冲采用双相电荷平衡设计，其中阴极先导脉冲更易激活过路轴突，阳极先导脉冲倾向于激活局部神经元轴突。在人类临床研究中，通常采用非对称脉冲波形设计：阴极相200µs、中间间隔100µs、阳极相400µs且幅度为阴极相的一半。脉冲宽度与神经元膜时间常数（平均约10ms，范围2-140ms）的相对关系直接影响膜电容充电过程。当时值参数表现为时长0.2ms的脉冲需要约2.5倍于时长1ms脉冲的电流幅度才能达到同等激活效果（图2）。频率参数的调整表现出复杂效应：在100-200Hz范围内，由于脉冲间隔接近神经元膜时间常数，电紧张电位的时间总和效应达到最佳；超过该范围，激活效率不再提升。在感知层面，ICMS频率变化可诱发不同性质的感觉体验：低频段（<30Hz）产生"敲击"感，中高频段（30-100Hz）产生"振动"或"触觉"感。电流幅度与感知强度的线性关系表现为斜率-0.025归一化强度单位/(A·s)（基于1秒刺激序列）。多电极协同刺激时，通过优化时空模式可产生电场叠加效应，在电极间形成聚焦激活区域。
■ ICMS的时间效应
ICMS的时间效应涵盖从毫秒级到数周的不同时间尺度。短期内，单个脉冲诱发的去极化需要基于神经元时间常数（τ）逐渐消散，更高频率刺激通过电紧张电位的时间总和增加激活概率（图3）。刺激诱发的神经元兴奋性抑制（SIDNE）现象表现为：在数小时连续刺激后，即使低于组织损伤阈值，仍可观察到神经元平均诱发复合动作电位幅度下降0-80%、激活阈值升高0-5倍。这种抑制具有可逆性，但恢复时间长达2-17天（在8小时连续刺激后）。神经活动抑制呈现两种模式：快速抑制在刺激开始数秒内发生，取决于刺激参数；慢性抑制则遵循I(t)=I₀ln(t)+I₀的函数关系，其中k=-0.43±0.04。在人类临床试验中，连续ICMS可在不到一分钟内使感觉变得难以察觉，更高频率刺激导致更快速的感知抑制。长期效应还涉及神经可塑性变化，包括突触权重调整和神经网络重构。组织层面，持续高参数刺激（>4nC/相、>50Hz、>8小时）可能造成组织损伤和神经元死亡，而适度的间歇刺激（如1秒刺激/1秒间隔）可提高神经元存活率。
■ ICMS的长期稳定性与组织适应性
电极植入过程对皮层微环境产生多重影响。目前临床主要采用的Utah微电极阵列（如Blackrock NeuroPort）因其刚性结构和固定长度设计，难以完全匹配大脑皮层的曲面几何特征，常导致阵列倾斜，使不同电极处于不同皮层层次。人类感觉皮层的功能表征部分位于脑沟深处，而现有阵列只能覆盖脑回表面区域。在皮层垂直方向上，六层结构各具不同输入输出特性：第四层主要接收丘脑输入，第二/三层负责皮层内信息整合。电压敏感染料成像显示，ICMS激活的皮层范围远大于生理性感觉输入，常超出预期的功能柱边界。电极插入造成的直接损伤包括：穿刺路径上的神经元死亡、局部出血和血管损伤。慢性期反应涉及小胶质细胞活化、星形胶质细胞增生形成胶质瘢痕，以及神经元网络重构。这些变化使电极-组织界面阻抗增加，刺激效率下降。组织反应程度与刺激阈值直接相关，在啮齿动物模型和人体试验中均观察到严重胶质增生与刺激失效的相关性。抑制性神经元网络在电极插入后的变化特别值得关注，PV阳性中间神经元的快速放电特性（最高达450Hz）与SOM阳性神经元的慢速放电特性（<10Hz）可能对ICMS产生差异化响应。
■ ICMS的技术发展方向与挑战
当前ICMS技术正朝着多学科融合的方向发展。在仿生刺激策略方面，通过动态调节频率和幅度参数模拟自然感觉传入的时空模式已取得进展，如TouchSim模型可根据机械输入预测不同体感神经元的激活，TouchMime则能基于机械输入构建ICMS序列。在视觉皮层，特定参数模拟软件能够预测视野中光幻视的产生位置。生物物理建模方面，基于Blue Brain数据库的神经元模型可模拟单个神经元对电场的响应，扩展后的柱状模型能够测量神经活动的时空传播特性。电极技术革新体现在柔性材料应用和微型化设计，如基于聚对苯二甲撑的薄膜涂层能够调控固有生物学过程，减轻炎症反应；超柔性电极在小动物模型中实现了长期稳定刺激，同时降低炎症反应。无线全植入系统的发展为减少经皮连接相关的机械故障提供了解决方案。多电极协同刺激通过电流导向技术在电极间产生聚焦电场，在啮齿动物实验中已证明能够改变激活神经元群体的空间位置。未来技术发展需要平衡电极微型化带来的挑战：更小的电极尺寸限制总电荷密度、增加通道间串扰风险并引入新的失效模式。这些技术进展最终需通过“临床观察-动物实验-计算模拟”的迭代框架验证，建立ICMS参数与感知输出之间的定量关系模型，为实现高保真感觉修复奠定基础。
3研究意义
本综述通过系统梳理ICMS的神经机制、影响因素和技术挑战，为理解ICMS在感觉恢复中的作用提供了全面的视角。它强调了ICMS在临床应用中的潜力和局限性，并提出了未来研究的关键方向。总结而言，ICMS正从一种“能激活”神经元的技术，迈向一门可“精准调控”感觉感知的科学。未来的突破，不仅需要材料科学与电极工程的进步以实现更稳定、兼容的神经界面，更有赖于基础神经科学对皮层微环路与感知编码逻辑的深入解析。通过持续迭代的“人体试验-动物模型-计算模拟”闭环研究，我们有望最终实现高保真、个性化的感觉修复疗法。
原文来源
Hughes, C., Chen, X., Grill, W. et al. Neural mechanisms underlying intracortical microstimulation for sensory restoration. Nat. Biomed. Eng (2026).
https://doi.org/10.1038/s41551-025-01583-6
来源 | 脑机接口社区
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