Mol Cell | 贾木天团队揭示TBK1感知氨基酸驱动固有免疫激活新机制|免疫|宿主|新型癌症疫苗|氨基酸|磷酸化|细胞|蛋白|贾木天

在宿主与病毒长期博弈的过程中，营养物质不仅是双方争夺的核心生存资源，也是调控细胞生理功能的重要信号分子。免疫细胞能够敏锐感知局部营养微环境的动态变化，并据此重塑自身代谢稳态与功能表型。氨基酸作为核心营养物质，在免疫稳态维持及免疫应答调控中发挥不可或缺的作用。然而，免疫反应的关键信号分子如何精确感知免疫细胞内氨基酸的动态变化，进而调控固有免疫应答的分子机制，尚不清楚。

2026年2月6日，山东大学基础医学院贾木天课题组在 Molecular Cell 杂志发表了题为Asparagine sensing by TBK1 controls its phase separation to drive antiviral innate immune responses的研究论文。该研究发现固有免疫关键激酶TBK1可作为直接的氨基酸感受蛋白，系统阐明了天冬酰胺（Asn）通过诱导TBK1发生液-液相分离（LLPS），进而促进其自磷酸化与激活的全新机制；同时揭示了病毒通过抑制宿主天冬酰胺合成代谢以逃避免疫监视的进化适应策略。

研究团队首先通过代谢组学技术对病毒感染后的巨噬细胞进行系统分析，发现病毒感染可诱导巨噬细胞发生广泛的氨基酸代谢重编程。通过对胞内丰度显著变化的氨基酸进行系统性筛选，研究人员最终锁定天冬酰胺为调控抗病毒免疫应答的关键营养调节因子。功能验证实验证实，天冬酰胺可显著促进DNA病毒与RNA病毒感染诱导的Ⅰ型干扰素（IFN-β）分泌，进而有效抑制病毒在宿主细胞内的复制。

进一步的机制研究发现，天冬酰胺可直接调控TBK1的激活，并直接结合TBK1二聚体，改变其在细胞内的物理状态。在生理条件下，天冬酰胺与TBK1的结合可驱动 TBK1 二聚体之间发生交联，进而诱导TBK1液-液相分离，形成微米级液滴状凝聚体。该相分离过程可显著提高TBK1的局部分子浓度，促使未磷酸化的TBK1二聚体被招募进入液滴，通过TBK1之间的高效相互作用实现自磷酸化激活。相反，突变TBK1的天冬酰胺结合位点则会抑制其激活能力，最终导致宿主细胞抗病毒固有免疫功能缺陷。

该研究同时发现，病毒在与宿主的长期进化斗争中进化出了针对性的反制机制。具体而言，病毒感染可下调宿主细胞内的天冬酰胺合成酶（ASNS）的转录水平，破坏天冬酰胺的内源性合成代谢，从而在免疫细胞内形成天冬酰胺匮乏的微环境。这种病毒介导的“营养剥夺”策略有效限制了TBK1的相分离与激活，从而帮助病毒逃逸宿主的固有免疫监视，为其在宿主细胞内的复制与传播创造有利条件。