Cell Metab | 贝派地酸的全新机制：直接结合并激活PPARα驱动脂肪酸氧化|atp|ppar|氧化|肝细胞|脂肪酸|蛋白|贝派地酸

撰文 |Sure

Bempedoic acid（BA，贝派地酸）是一种近年获批的降脂药，能降低LDL cholesterol（LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇）并减少心血管疾病风险【1, 2】。已有经典机制认为：BA需要在肝细胞内被一种长链脂酰辅酶A合成酶（ACSVL1）激活，把BA转化为bempedoyl-CoA。随后，bempedoyl-CoA抑制ATP-citrate lyase（ACLY，ATP-柠檬酸裂解酶），减少acetyl-CoA（乙酰辅酶A）来源，从而限制胆固醇合成和脂肪酸合成【 3】。由于ACSVL1在组织表达上主要局限于肝细胞，所以传统观点认为BA主要在肝脏发挥作用并通过ACLY实现降脂效应。但近年的研究提示， BA可能不止作用于ACLY 【4】。一个关键矛盾是在肝特异性Acly敲除小鼠中，BA仍能降低肝脂质，这与BA只靠抑制ACLY的单一机制不一致。此前也有人提出BA可能激活AMPK （ AMP活化蛋白激酶）或PPARα （过氧化物酶体增殖物激活受体α），但缺少直接结合或直接激活的证据。考虑到BA还被报道能改善肝脂肪沉积、纤维化和炎症等，弄清其分子靶点与机制对临床扩展应用很重要。

近日，来自德国慕尼黑亥姆霍兹中心的 Bilal N. Sheikh 课题组在 Cell Metabolism 上发表了论文 Bempedoic acid directly binds and activates PPARα 。该研究揭示Bempedoic acid不仅通过抑制ACLY降脂，还可直接结合并激活PPARα，独立于ACSVL1启动脂肪酸氧化程序，从而重塑其分子作用机制并拓展其在代谢疾病治疗中的潜力。

如果BA的关键作用靶点不止ACLY，那么在细胞和动物层面的最直接表现应该是BA会系统性改变脂代谢转录程序。为了验证这种猜测，作者在原代小鼠肝细胞、瘦小鼠与肥胖小鼠在BA处理后进行RNA-seq分析。研究发现，在肝细胞与小鼠肝脏中，BA诱导的最显著通路富集是PPAR信号通路、脂肪酸降解等。同时检测 PPARα蛋白水平变化发现 BA处理伴随PPARα蛋白水平升高，提示PPARα轴被增强。由于肝脏主要活跃的PPAR家族成员是PPARα，这些结果把研究重点明确地指向BA可能通过PPARα驱动脂肪酸分解和氧化相关基因表达。

由于转录组和蛋白水平的变化只能提示 PPAR通路被激活，但不能区分 BA是通过其他上游改变间接影响PPARα，还是BA本身就是PPARα的配体或激动剂。作者通过荧光共振能量转移、荧光素酶报告实验、荧光热漂移技术以及 X射线晶体学分析，发现BA可直接激活PPARα 的转录功能，这种激活是通过物理直接结合导致的。晶体结构揭示BA位于PPARα 配体结合结构域口袋内，与特定氨基酸残基形成氢键网络，并稳定PPARα的活化构象（包括关键结构元件进入活化构型），同时促进与PGC1α共激活子肽段的稳定相互作用。BA的结合方式与已知的长链脂肪酸类PPARα配体具有相似性，从化学结构合理性上进一步支撑其作为PPARα配体的可能。

传统模型中，BA很多作用被认为依赖ACSVL1把BA转成bempedoyl-CoA（进而抑制ACLY）。但如果BA 是 PPARα 的直接配体，那么它激活PPARα应当不需要ACSVL1 ，且其下游应该体现为PPARα经典功能 —— 促进脂肪酸分解与氧化。为了验证这个推测，作者在原代肝细胞中敲低P para 和 A csvl 1 ，在给与BA处理。研究发现， BA能诱导多种PPARα靶基因表达， Ppara敲低会显著削弱这些诱导效应，说明BA诱导转录依赖PPARα ； A csvl 1敲低对这些基因诱导几乎无影响，说明BA激活PPARα转录网络不依赖ACSVL1 。此外，代谢水平分析发现 BA能提升肝细胞脂肪酸氧化水平，接近GW7647 （ PPARα激动剂），该效应在Ppara敲低后消失，证明BA不仅让基因表达发生改变，同时通过PPARα实质性增强脂肪酸氧化代谢通量。

总的来说，本研究发现BA不仅通过经典的ACLY抑制途径发挥作用，还可直接结合并激活PPARα，从而启动脂肪酸氧化转录网络并增强肝细胞脂肪酸代谢。本研究意义在于它重塑了BA的分子作用机制框架，揭示BA是一种直接的PPARα激动剂，为其在改善肝脂沉积、炎症与代谢疾病中的拓展应用提供了坚实的机制基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.018

制版人：十一

参考文献

1. Nissen, S.E., Lincoff, A.M., Brennan, D., Ray, K.K., Mason, D., Kastelein, J.J.P., Thompson, P.D., Libby, P., Cho, L., Plutzky, J., et al. (2023). Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients.N. Engl. J. Med. 388, 1353–1364.

2. Banach, M., Duell, P.B., Gotto, A.M., Jr., Laufs, U., Leiter, L.A., Mancini, G.B.J., Ray, K.K., Flaim, J., Ye, Z., and Catapano, A.L. (2020). Association of bempedoic acid administration with atherogenic lipid levels in phase 3 randomized clinical trials of patients with hypercholesterolemia.JAMA Cardiol.5, 1124–1135.

3. Pinkosky, S.L., Filippov, S., Srivastava, R.A.K., Hanselman, J.C., Bradshaw, C.D., Hurley, T.R., Cramer, C.T., Spahr, M.A., Brant, A.F., Houghton, J.L., et al. (2013). AMP-activated protein kinase and ATP-citrate lyase are two distinct molecular targets for ETC-1002, a novel small molecule regulator of lipid and carbohydrate metabolism.J. Lipid Res. 54, 134–151.

4. Liu, J.Y., Kuna, R.S., Pinheiro, L.V., Nguyen, P.T.T., Welles, J.E., Drummond, J.M., Murali, N., Sharma, P.V., Supplee, J.G., Shiue, M., et al. (2024). Bempedoic acid suppresses diet-induced hepatic steatosis independently of ATP-citrate lyase.Cell Metab.37, 239–254.e7.

学术合作组织

（*排名不分先后）