中国科学家攻克癌症难题，精准靶向治疗再生细胞的突破性进展|免疫性疾病|再生细胞|癌症|肿瘤细胞|靶向治疗|黄波

胰腺导管腺癌（PDAC）素有“癌中之王”之称，是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一。其对常规放化疗、免疫检查点抑制剂等治疗手段高度耐药，患者术后复发与远处转移风险极高，临床治疗长期陷入瓶颈。近日，中国医学科学院基础医学研究所黄波课题组联合吕家迪副研究员，在PDAC治疗领域取得关键性突破，通过细胞因子组合与纳米递送技术，实现对肿瘤核心致病细胞的精准清除，相关成果于2026年1月30日在线发表于《Cellular & Molecular Immunology》。

研究指出，PDAC难治的核心症结在于肿瘤组织中存在一类具备极强再生能力的肿瘤再生细胞（TRCs）。这类细胞拥有干细胞样特性，单个细胞即可驱动肿瘤形成，更能凭借出色的力学柔韧性逃避CD8⁺T细胞的免疫杀伤，同时对化疗药物表现出显著耐受性，是PDAC治疗失败、复发转移的“幕后黑手”。

这一突破源于课题组的前期积累。黄波团队此前在《Nature Cell Biology》发表研究发现，PDAC细胞中孔形成蛋白gasdermin E（GSDME）表达异常上调，但并未发挥经典的细胞焦亡打孔功能，反而通过GSDME–YBX1轴促进黏蛋白转录表达，形成致密的细胞表面屏障，抵御胰腺内丰富的消化酶对肿瘤细胞的自身消化，助力PDAC在极端微环境中存活与侵袭。这一发现为后续挖掘GSDME的治疗潜力奠定了基础。

在前期研究基础上，团队进一步探索发现，IFN-γ、IFN-β与TGF-β三种细胞因子（简称IIT）联合应用，可“翻转”GSDME的功能命运，重新激活其孔形成活性，触发依赖溶酶体的非经典肿瘤细胞杀伤通路。吕家迪副研究员在核心机制探索、靶向递送系统优化及双重作用验证中发挥了重要作用。

为实现三细胞因子的高效递送与肿瘤靶向，研究团队采用mRNA-脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）递送系统，构建了可高效负载三种细胞因子mRNA的靶向平台（IIT mRNA-LNP），既能实现肿瘤局部的精准表达与递送，强化抑瘤效果，又能有效规避全身性细胞因子带来的毒副反应。其作用机制清晰明确：IFN-γ启动p38介导的GSDME Ser252磷酸化，促进GSDME从细胞质转位至溶酶体；随后，溶酶体内的组织蛋白酶D将其特异性剪切，产生N端活性片段，该片段在溶酶体膜上形成孔洞，导致溶酶体破裂，最终选择性清除PDAC中的TRCs。

进一步实验证实，PDAC来源的TRCs不仅GSDME表达水平远高于已分化癌细胞，其表面IFN-γ、IFN-β及TGF-β受体也显著升高，这一独特表型让TRCs对IIT细胞因子联合疗法具备更高的响应敏感性，成为该疗法精准靶向的核心靶点。

值得关注的是，该疗法具备双重抗癌机制：一方面直接诱导TRCs溶酶体破裂死亡，从根源上阻断肿瘤再生与进展；另一方面通过溶酶体内容物释放损伤相关分子模式（DAMPs）等免疫刺激分子，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，激活适应性抗肿瘤免疫，实现“直接杀伤+免疫激活”的协同增效。

展望未来，通过进一步优化LNP的表面靶向修饰和控释性能，这种“细胞因子组合+纳米递送”的创新策略，有望发展为晚期PDAC的精准治疗新范式，为攻克这一顽疾注入新希望。