肥胖导致高血压，高血压诱发心血管疾病，而心血管疾病是全球首要死亡原因。尽管脂肪与高血压的关联是这一致命链条的核心，但背后的生物学机制长期悬而未决——脂肪究竟如何影响血管功能和血压调控？
如今，发表在
Science杂志上的一项研究给出了明确答案：产热米色脂肪（一种能燃烧能量而非储存卡路里的脂肪组织）是血压调控的关键 “调节器”，其缺失会通过激活一种名为QSOX1的酶，引发血管重塑和高血压，而靶向这一酶就能恢复血管健康
“我们很早就知道肥胖会增加高血压风险，但从未完全厘清其生物学原理，” 韦斯理・R・詹韦分子代谢实验室主任保罗・科恩表示，“现在我们发现，影响血压的不只是脂肪多少，更是脂肪类型——米色脂肪的存在与否直接决定了血管的健康状态。”
产热脂肪（包括棕色脂肪和诱导型米色脂肪）早已被证实与心血管健康相关。科恩实验室此前的研究显示，拥有可检测到的棕色脂肪的人群，患高血压等心脏代谢疾病的几率显著降低。但这只是相关性证据，要证明因果关系并解析机制，还需严谨的实验室验证。
研究团队构建了一种特殊的小鼠模型：通过特异性敲除脂肪细胞中的
Prdm16基因，选择性去除了米色脂肪特征 ——这种模型排除了肥胖、炎症等混杂因素，仅保留“脂肪类型”这一变量，模拟了健康但缺乏米色脂肪的个体状态。米色脂肪是成年人类可诱导棕色脂肪在小鼠中的对应物，其功能依赖
Prdm16基因。
这一微小的基因改变引发了连锁反应：小鼠血管周围的脂肪组织（PVAT）发生剧烈重塑，原本的米色脂肪“变白”，开始表达白色脂肪标志物，包括血管紧张素原（强效血管收缩激素血管紧张素II的前体）。
更关键的是，这些小鼠出现了持续性血压升高，收缩压、舒张压和平均动脉压在昼夜周期中均显著高于对照组，血管组织分析显示，血管壁周围积聚了僵硬的纤维化组织，弹性大幅下降。
当研究团队测试动脉功能时，发现这些血管对血管紧张素II表现出异常高的反应性——作为身体核心的血压调节信号，血管对其过度敏感直接导致血管收缩过度，迫使心脏更费力泵血。单核RNA测序进一步揭示，缺乏米色脂肪后，血管平滑肌细胞启动了促纤维化基因程序，进一步加剧血管僵硬。
抓到关键元凶
为找到脂肪与血管之间的信号传递分子，研究团队进行了条件培养基实验：将缺乏米色脂肪的脂肪细胞分泌的液体，转移到正常血管平滑肌细胞中，结果发现这些血管细胞的纤维化基因被显著激活。通过分析基因和蛋白质表达数据集，他们锁定了一种关键分泌酶——QSOX1。
正常情况下，米色脂肪会通过
Prdm16基因抑制QSOX1的表达；而当
Prdm16缺失、米色脂肪 “变白” 后，这种抑制被解除，QSOX1大量产生。QSOX1能催化蛋白质二硫键形成，调控细胞外基质组装，此前已被证实与癌症中的组织重塑相关。
在血管中，它会促进纤维化组织形成，并通过增加氧化应激，增强血管对血管紧张素II的敏感性，最终推动高血压发生。
为验证QSOX1的核心作用，研究团队构建了同时敲除
Prdm16
Qsox1基因的双敲除小鼠。
结果令人振奋：尽管这些小鼠仍缺乏米色脂肪，但血管纤维化完全消失，对血管紧张素II的反应性恢复正常，血压也回归平稳。这直接证实，
QSOX1是连接米色脂肪缺失与高血压的关键分子。
人类队列验证
这项研究的价值不仅在于机制解析，更在于其明确的临床转化潜力。研究团队在人类大型队列中验证了这一发现：在英国生物银行（18万余人）和西奈山百万健康发现计划中，
PRDM16基因的特定变异（与小鼠中敲除的 exon 9 相关）与高血压风险显著相关，部分变异还与胸主动脉瘤、病态肥胖相关。
更重要的是，对653名有棕色脂肪和1095名无棕色脂肪的人群进行超声心动图分析发现，无棕色脂肪的人群左心室质量指数、左心室后壁厚度和左心房容积指数均显著更高——这些都是长期高血压导致心脏重塑的典型标志，直接印证了米色/棕色脂肪缺失与人类心血管损伤的关联。
研究还发现了性别差异：雌性小鼠血管周围脂肪中
Prdm16表达本就低于雄性，因此当敲除
Prdm16后，
Agt
Qsox1的诱导程度更弱，血管重塑也相对轻微，这为未来精准化治疗提供了参考。
未来方向
这项研究揭示了一条不依赖肥胖的高血压发病新通路：米色脂肪特征丧失→
QSOX1解除抑制→血管纤维化+血管紧张素II高反应性→高血压。这一发现打破了 “脂肪仅通过肥胖影响血压” 的传统认知，为高血压治疗提供了全新靶点。
“我们对这些分子关联了解得越深入，就越能实现精准靶向治疗，” 科恩表示。未来，针对
QSOX1的抑制剂可能成为一类新型降压药，尤其适用于那些缺乏米色脂肪、存在血管纤维化的高血压患者。此外，研究团队还将进一步探索如何通过激活米色脂肪生成，或调控
QSOX1的下游信号，来逆转血管损伤。
对于全球数十亿心血管疾病高风险人群而言，这一发现不仅解开了 “脂肪与高血压” 的长期谜题，更带来了精准治疗的新希望。未来或许通过检测米色脂肪状态和
PRDM16
QSOX1基因变异，就能为患者量身定制降压方案，从源头阻断心血管疾病的发生。
参考资料：
[1]Mascha Koenen et al, Ablation of Prdm16 and beige fat identity causes vascular remodeling and elevated blood pressure, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady8644.
来源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
编辑 | 木白
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