你是否想过，我们的DNA序列中藏着一些神秘的“复读机”？它们由短短1-6个碱基不断重复而成，却可能在生命过程中悄然 “拉长”，甚至引发严重疾病。从亨廷顿舞蹈症、强直性肌营养不良，到部分类型的肌萎缩侧索硬化症（ALS），超过60种遗传性疾病已被证实与这类“DNA重复序列扩增”有关。
日前发表在
Nature上的一项重磅研究，揭示了更惊人的事实：大多数人的基因组中都含有会随年龄增长而“扩张”的重复序列，且个体间的扩增速度可相差高达四倍，这一切竟受自身遗传背景的强烈调控这项研究不仅刷新了对 DNA动态性的认知，更为一系列遗传性疾病的预防与治疗打开了崭新大门。
这项由加州大学洛杉矶分校、布罗德研究所等机构联合完成的研究，堪称一场规模宏大的基因组 “侦探剧”。研究人员整合了英国生物银行（UK Biobank）与“我们所有人”（All of Us）研究计划的共90余万参与者的全基因组测序数据，开发出一套创新的计算方法，成功从标准测序数据中精准检测和测量 DNA重复序列的长度与不稳定性。
他们在全基因组范围内系统扫描了超过35万个多态性重复位点，重点追踪了这些序列在血细胞中随年龄增长的长度变化，并深入挖掘了影响扩增速率的遗传因素，最终勾勒出DNA重复序列动态变化的全景图。
研究带来了多项颠覆认知的关键发现。首先，年龄驱动的“序列拉长”并非罕见现象，而是普遍存在于大多数人体内——血细胞中常见的DNA重复序列会随年龄增长持续扩增，说明“会变长的DNA片段”是人类基因组的常态特征。
其次，个体的扩增速度并非随机，而是由遗传因素强力调控：通过全基因组关联分析，团队鉴定出29个遗传位点，其携带的变异可显著影响一个或多个 DNA 重复序列在血液中的体细胞扩增速率。根据这些位点构建的多基因评分显示，扩增速率最高的5%人群与最低的5%人群之间，速率差异可达四倍之多。
更有趣的是，某些DNA修复基因的修饰等位基因展现出“双面角色”——它们对不同重复序列的影响截然相反，在稳定某一序列的同时，可能让另一序列更不稳定。
例如，MSH3基因的常见单倍型在减缓TCF4基因重复序列扩增的同时，反而会加速亨廷顿病相关的HTT基因重复序列扩增。这提示DNA修复机制在不同细胞类型与遗传背景下具有高度特异性，也解释了为何同一修复通路的变异在不同疾病中可能产生截然不同的效果。
研究还带来了意外的疾病关联发现：谷氨酰胺酶（GLS）基因5′非翻译区的CAG重复序列扩增（人群携带频率约0.03%），与晚期慢性肾病风险升高14 倍、肝脏疾病风险升高3倍显著相关。这一发现意味着一种全新的重复扩增疾病可能已被识别，且其致病机制与已知的隐性谷氨酰胺酶缺乏症不同，更可能与 RNA 毒性相关，而非基因功能缺失。
常见的CAG重复序列等位基因在生殖细胞与体细胞中的不稳定性
这项研究的意义远不止于学术突破。从应用价值来看，血液中DNA重复序列的动态变化，未来或可作为评估亨廷顿病等疾病进展及治疗反应的无创生物标志物，为疾病监测提供新思路。
GLS重复扩增与肝肾疾病的关联，提示人群中可能还隐藏着更多尚未被认识的 “重复扩增疾病”，等待通过大规模基因组数据挖掘被发现；而鉴定出的29个修饰基因，为开发减缓重复扩增的药物提供了明确的分子靶标，有望通过靶向DNA修复通路，延缓甚至阻断相关疾病的进程。
尽管研究取得了重大进展，但其转化应用仍面临挑战。例如，为何同一DNA 修复基因对不同重复序列会产生相反效应？不同组织中重复序列的扩增规律是否一致？这些问题需要更深入的机制研究来解答，以揭示不同细胞类型中DNA修复通路的异质性。
此外，研究团队开发的计算工具可进一步应用于其他大型队列，有望挖掘出更多不稳定的重复序列及其与疾病的关联。
这项研究深刻揭示，我们的基因组并非静态的 “生命蓝图”，而是一部随年龄不断“增补修订”的动态日记。其中那些反复书写的“重复段落”，既可能成为疾病的导火索，也承载着个体衰老与健康的密码。
随着精准医学时代的到来，理解这些“不稳定音符”如何被书写、如何被调控，不仅有助于预防和治疗一系列遗传性疾病，更可能为我们揭示衰老本身的生物学基础。或许在不久的将来，通过调控这些“DNA复读机”的播放速度，我们能真正实现“老得慢一点，病得晚一些”的健康愿景。
参考资料：
[1]Hujoel, M.L.A., Handsaker, R.E., Tang, D. et al. Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09886-z
来源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
编辑 | 木白
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