PNAS | 刘超/李卫/张亮然团队揭示泛素连接酶Ufd2p调控减数分裂交叉重组的作用机制|dna|pnas|top|减数|刘超(1971年)|张亮然|泛素连接酶

减数分裂是有性生殖的核心，其异常可导致不孕不育、复发性流产及出生缺陷等生殖发育疾病。交叉重组是减数分裂前期的关键事件，其通过建立同源染色体间的物理连接，介导同源染色体间遗传物质的互换，同时也保障同源染色体的精确分离。交叉重组在维持基因组稳定性和促进遗传多样性方面发挥重要作用。减数分裂交叉重组异常往往影响配子发生的正常进行，继而引发非梗阻性无精症、卵子成熟障碍、复发流产等相关疾病。因此，减数分裂交叉重组的数量和分布需受到精密且严格的调控，然而减数分裂交叉重组的调控机制尚不明确。

2026年2月6日，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心刘超/李卫团队联合山东师范大学张亮然团队在PNAS上发表题为Ufd2p promotes efficient crossover formation by destabilizing Top2p during meiosis的研究论文。该研究鉴定出了一个新的减数分裂交叉重组调控因子Ufd2p，并阐明了其通过介导拓扑异构酶II (Top2p) 的泛素化和降解来调控基因组上的负超螺旋含量，进而调控减数分裂交叉干涉的强度和交叉重组数量与分布的分子机制。

该研究首先对减数分裂过程中的泛素连接酶进行遗传筛选，发现 Ufd2p 缺失影响减数分裂交叉数目。利用细胞学和遗传学方法，研究团队发现 Ufd2p 主要通过维持减数分裂交叉干涉这一特殊效应的强度来调控交叉的数量。通过整合定量蛋白组、泛素组和 Ch IP -seq 等多组学数据分析，研究团队发现 Ufd2p 在减数分裂中介导 Top2p 的泛素化，并促进其通过蛋白酶体途径降解。 Top2 p 是一种 DNA 拓扑异构酶，其可以移除由于 DNA 复制和转录等过程产生的异常拓扑异构。前期研究发现 Top2p 可以在减数分裂过程中调控基因组 DNA 负超螺旋稳态，继而维持减数分裂交叉干涉强度。研究团队发现 UFD2 敲除导致的 Top2p 蛋白累积，可以促进基因组上 DNA 负超螺旋的消解，增强减数分裂交叉干涉的强度，进而影响减数分裂交叉数目。由此，该团队揭示了泛素链连接酶 Ufd2p 维持基因组 DNA 负超螺旋稳态，调节减数分裂交叉干涉强度，最终促进交叉重组高效形成的分子机制。

为了进一步探究上述机制在高等哺乳动物减数分裂中的保守性，研究团队构建了 UFD 2 同源基因 Ube4a 和 Ube4b 的敲除小鼠模型，发现生殖细胞中特异性敲除 Ube4b 导致小鼠减数分裂阻滞在粗线期，不能产生成熟精子，表现为类似无精症的表型。进一步的机制解析发现 Ube4b 敲除导致拓扑异构酶 TOP2A 的累积和 DNA 负超螺旋含量降低，继而影响小鼠减数分裂交叉重组。此外，跨物种的互补实验也证明来自小鼠和人的 UBE4B 能够挽救由 UFD2 敲除导致的减数分裂交叉重组缺陷。因此，该研究证明了 Ufd2p/UBE4B 调控减数分裂交叉重组的分子调控机制在进化上高度保守。