NMNAT2 是一种关键蛋白，维持轴突的完整性，其在轴突受伤后迅速耗竭会引发瓦勒氏变性。控制神经元中 NMNAT2 代谢的分子机制尚未完全明了。研究表明，NMNAT2 在轴突受伤后降解加速，并且 NMNAT2 在神经元细胞体和轴突中可能具有不同的调控机制。

在《细胞生物学杂志》上发表的一项在线研究中，由中国科学院上海有机化学研究所的方燕珊教授领导的研究团队确定了 FBXO21 是一种 F-box 蛋白，且是介导神经元中 NMNAT2 泛素化和降解的关键因素，并发现敲低小鼠背根神经节神经元中的 Fbxo21 会导致 NMNAT2 水平增加，并显著延缓瓦勒氏变性。

研究人员首次证明，NMNAT2蛋白在细胞体和轴突中的更替率，以及在受伤前后是相当的，这表明NMNAT2降解的控制机制是统一的。

他们随后发现，受伤的轴突中NMNAT2的快速耗竭主要是因为细胞体中缺乏新合成的NMNAT2蛋白供应。研究还发现，FBXO21在细胞体和轴突中，无论受伤与否，都能调节NMNAT2的稳定性和轴突的完整性。

研究人员使用去活性化免疫沉淀和体外泛素化实验，证明了FBXO21与SKP1、CUL1和RBX1发生相互作用，形成了一个SCFFBXO21 E3酶复合物，该复合物负责NMNAT2的泛素化。

他们发现SCFFBXO21在特异性靶向和相互作用域（ISTID）内的K155位点对NMNAT2进行了泛素化修饰，而缺乏泛素化功能的突变K155R显著延长了NMNAT2的半衰期，并显著增强了对轴突的保护作用。

有趣的是，研究人员发现，将NMNAT1或NMNAT3的ISTID与NMNAT2的ISTID进行互换会导致原本非常稳定的蛋白质迅速降解，而引入K155R突变后，这种效应被消除了。这些结果突出了ISTID中K155的泛素化是NMNAT2超短半衰期的关键进化决定因素，揭示了NMNAT2独特不稳定性的分子和结构基础。

最后，研究人员生成了Fbxo21敲除小鼠，并揭示了NMNAT2蛋白在神经系统中的水平特别升高。通过小鼠坐骨神经损伤模型的实验，他们证明，Fbxo21敲除显著延迟了体内的瓦勒变性现象。

研究表明，FBXO21在调节NMNAT2稳定性方面发挥关键作用，并且证明了F-box蛋白FBXO21作为底物决定因子对NMNAT2的发现尤为重要。这为依赖NMNAT2的轴突在神经损伤和退行性疾病中的存活提供了潜在的靶点和干预策略。