肠上皮屏障的完整性与损伤后修复能力是维持肠稳态、抵御炎症的关键。 LGR5 +肠干细胞（ISC） 作为上皮再生的 基础 ，其功能受肠道 菌群 及其代谢产物的精密调控，然而具体机制仍未 得到 完全 解析 。近年来， 肠菌 代谢物尤其是色氨酸代谢产物在 宿主 免疫 应答 与屏障调节中的作用备受关注，其中吲哚-3-丙酸（IPA）在多种疾病模型中显示保护作用，但其是否以及如何调控肠干细胞 介 导的上皮 再生 ，尚 未明确 。
近日，浙江大学动物科学学院动物医学系朱书研究员团队在 Nature Communications 上发表了题为
Microbiota-derived IPA protects against colitis by regulating intestinal HMGCS2-mediated ketogenesis to facilitate mucosal healing的研究论文。该研究系统阐明了肠道菌群代谢产物IPA通过激活肠上皮细胞“PPAR-HMGCS2-酮体生成”途径，促进LGR5ISC增殖与上皮再生，从而在结肠炎等多种肠损伤模型中发挥黏膜修复作用的新机制。同时，研究鉴定出 Peptostreptococcus russellii 为关键产 IPA 菌，其定植可显著提升宿主 IPA 水平并增强肠上皮修复能力。该研究揭示了一条“肠道菌群→ 代谢物 → 宿主酮体代谢重编程 → 干细胞激活”的黏膜修复轴，也为未来开发基于特定微生物或代谢物治疗肠道炎性疾病的临床干预策略提供了重要靶点与理论依据。
通过整合多个 临床 队列及小鼠结肠炎模型的代谢组数据，研究人员发现 IPA 在活动期 IBD 患者及 DSS 诱导结肠炎小鼠的粪便中显著下降，提示 IPA 可能与疾病严重程度及黏膜修复能力相关。在常规小鼠及无菌小鼠中，口服 IPA 均能 显著 减轻 DSS 或 TNBS 诱导的结肠炎症，改善组织病理损伤，提升紧密连接蛋白及 黏 蛋白的 表达 水平 ，并显著促进 LGR5 + ISC 的增殖与 结 肠类器官形成能力。
机制上， IPA 直接结合并激活肠上皮细胞中的转录因子 PPAR α ，后者上调酮体生成限速酶 HMGCS2 的表达，促进 β - 羟基丁酸（ BHB ）合成。 BHB 进一步作用于 LGR5 + ISC ，通过增强 Notch/Wnt 等干性相关信号，驱动上皮再生。该通路在 人 类 / 小鼠肠类 器官 模型 及肠上皮条件性敲除小鼠中得到验证。
通过宏基因组分析与体外培养，研究鉴定出 P. russellii 为高效产 IPA 菌。该菌在健康人中丰度较高，在 IBD 患者中显著降低。在无菌小鼠中定植 P. russellii 可恢复 IPA 水平、激活 HMGCS2-LGR5 轴，并显著缓解结肠炎。
该研究首次系统揭示 菌群 来源的 IPA 通过宿主 上皮 细胞代谢重编程（酮体生成）直接激活肠干细胞的生物学通路， 有别于 以往 肠 菌 代谢物主要经由免疫细胞 通过细胞因子 调控上皮修复的 间接途径 。这一发现不仅为理解肠菌 - 宿主互作在黏膜修复中的作用提供了新视角，也为开发基于特定益生菌（如 P. russellii ）或 代谢物（ IPA/BHB ）的黏膜定向修复疗法奠定了坚实基础。未来，进一步探索 IPA 在人体内的生理浓度效应、优化菌株递送策略、并开展临床前及临床验证，将推动该发现向 IBD 及其他屏障相关疾病的治疗转化。
模式图： 1) 肠道共生菌 P. russellii 通过代谢色氨酸产生 IPA 。 2) IPA 进入肠上皮细胞后直接结合并激活转录因子 PPAR α ，诱导其核转位。 3) 活化的 PPAR α 上调酮体生成限速酶 HMGCS2 的表达，促进 BHB 合成。 4) BHB 进一步作用于 LGR5 + ISC ，通过增强 Notch/Wnt 等干性相关信号通路，驱动其增殖与分化，从而加速上皮屏障的再生与修复，缓解结肠炎及相关黏膜损伤。
该团队曾于 Nature Communications （ 2024 ）报道纽约杜伯氏菌（ Dubosiella newyorkensis ）通过赖氨酸 -AhR-IDO1- 犬尿氨酸通路调节 Treg/Th17 平衡缓解结肠炎的研究（ ），本次研究进一步从“干细胞 - 上皮修复”角度拓展了我们对于肠菌代谢物肠炎治疗作用的相关理解，形成了从免疫调控到上皮再生的完整科学叙事。
浙江大学动物科学学院动物医学系朱书研究 员 为本文通讯作者，浙江大学动物科学学院博士生 张雅楠 为本文第一作者， 博士生 涂舒 谕 、 博士生孟锦鑫、绍兴人民医院助理研究员 邵娴 为本文 共同 第一作者。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-69341-z
制版人： 十一
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